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从真实世界病例看PARPi After PARPi再思考

时间:2023/12/29 18:25:24     作者:冯征 温灏

铂敏感复发 BRCA野生型 二次减瘤术 满意肿瘤细胞减灭术 PARPi after PARPi

*仅供医学专业人士阅读参考

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PARP抑制剂彻底改变了卵巢癌治疗的诊疗模式。PARP抑制剂已成为晚期卵巢癌患者一线维持治疗的首选药物,越来越多的患者在一线已经历PARP抑制剂维持治疗,带来长生存获益。但随着时间的推移,患者还是会面临再复发,但基于晚期卵巢癌维持治疗方案的选择有限,经历过一线PARP抑制剂维持的患者,在铂敏感复发时,是否还适用PARP抑制剂继续维持成为临床专家关切的问题。本期与大家分享一例新发晚期卵巢癌患者,经历一线尼拉帕利200mg维持治疗PFS 37个月,铂敏感复发后给予手术及化疗,后续治疗能否再次使用PARP抑制剂维持?我们来看看临床医生关于该病例的一些思考。


病例回顾

基本资料

患者女性,72岁,2020-04因“下腹痛一月余”入住我院。


既往史及家族史:患有高血压,无特殊家族史。


月经史及婚育史:18岁初潮,月经规律,4/30天,适量,49岁绝经;已婚已育,3-0-1-3。


妇科检查:外阴呈已婚经产式;阴道通畅、粘膜无明显异常;宫颈稍萎缩、无接触性出血;宫体前位,偏小,活动欠佳,无明显压痛;双侧附件区增厚,盆腔后方结节感。


初始诊疗:初始肿瘤细胞减灭术(PDS)+化疗+维持治疗(PFS:37个月)


PET-CT(2020-04-14,外院):腹、盆腔腹膜、大网膜、肠系膜以及盆底腹膜反折处见多发结节、斑片或条片样软组织密度增厚影,右侧腹腔较多,直径约0.4~3.3 cm,FDG代谢异常增高,盆腔少量积液,子宫略缩小,左侧附件区见一不规则软组织密度影,约2.9 cm *1.6 cm,右侧附件区见一类圆形软组织密度影,大小约2.3 cm*2.2 cm,FDG代谢均异常增高,考虑附件来源恶性肿瘤伴广泛腹膜转移。


肿瘤标志物:CA125:1557 U/ml,HE-4:369 pmol/L,NSE:17.56 ng/ml。


初步诊断:盆腔肿瘤:原发性卵巢癌?


剖腹探查术(2020-04-22):少量腹水,膀胱,直肠及双附件及与子宫粘连包裹成团,双卵巢表面可见结节样病灶,左侧约3 cm*2 cm,右侧约2 cm*2 cm;降结肠、乙状结肠系膜,小肠系膜散在肿瘤病灶,双侧结肠旁沟、阑尾未见明显肿瘤;横结肠与大网膜饼粘连致密,结肠肝曲结节病灶,肝左叶见一囊性小结节,胆囊、胰腺、脾脏未见明显肿瘤;膈肌散在肿瘤病灶,肝肾隐窝见结节样病灶;盆腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结无明显肿大。


手术方案:改良子宫根治性切除术+双附件切除术+盆底腹膜切除术+复杂肠粘连松解术+大网膜切除术+阑尾切除术+膈肌部分切除术+肝肿瘤切除术+瘤体减灭术。


手术后影像学评估

上腹部CT(2020-05-09):卵巢癌术后,腹腔脂肪间隙模糊,局部腹膜增厚,左肾盂及输尿管轻度扩张积水。

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图1. 术后上腹部CT检查。


盆腔CT(2020-05-09):卵巢癌术后,盆腔未见异常。

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图2. 术后盆腔CT检查。


手术评估:R0切除。


手术病理检查:

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图3. 术后病理镜下所示。


术后诊断:卵巢高级别浆液性癌IIIc期


术后化疗:术后TC方案化疗5个周期,末次化疗2020-08。因神经毒性未完成第6程化疗。

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图4. 手术及化疗期间肿瘤标志物变化趋势。


化疗后影像学评估

盆腔MR(2020-12-15):卵巢癌术后,盆腔未见明显复发征象。

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图5. 化疗后盆腔MR检查。


上腹部CT(2020-12-15):卵巢癌术后,腹腔脂肪间隙模糊,考虑肠系膜脂膜炎,随访;左肾盂及输尿管轻度扩张,较前好转。

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图6. 化疗后上腹部CT检查。


化疗评估:CR。


基因检测:BRCA1/2野生型、HRD未知,根据指南建议靶向维持治疗。


维持治疗:2020-12开始服用尼拉帕利200 mg qd维持治疗,用药满33个月,PFS达37个月。用药期间CA125、HE-4长期维持于正常范围;白细胞、红细胞在正常范围波动,血小板最低81×109/L随后又恢复正常,无明显不良反应,耐受性良好。

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图7. 手术-化疗-维持治疗期间肿瘤标志物变化趋势。


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图8. 维持治疗期间白细胞、血红蛋白、血小板指标变化趋势。


铂敏感复发诊疗:肿瘤细胞减灭术+化疗+后续治疗


肿瘤标志物(2023-09):CA125:15.9 U/ml;HE-4:97.9 pmol/L。


PET-CT检查:盆腔肿块侵犯乙状结肠及骶骨前间隙。

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图9. PET-CT检查。


肠镜活检及病理检查(2023-09):(乙状结肠)转移性高级别浆液性癌。


活检后诊断:卵巢癌铂敏感复发。


手术治疗:2023-10行部分直肠乙结肠切除+降结肠直肠吻合+盆腔肿块切除+复杂肠粘连松解术。


疗效评估:手术达R0。


术后病理:高级别浆液性癌侵犯肠壁全层,乙结肠系膜见两枚癌结节。

(乙状结肠+盆腔肿瘤)肠管壁肌层见腺癌,大小2.5 cm*2.0 cm*1.0 cm,结合形态和病史,符合高级别浆液性癌复发;肠系膜淋巴结(1/4)见癌转移;肠管两切缘(-)。

(肠系膜肿瘤1、肠系膜肿瘤2)均见腺癌,最大径分别为1.2 cm和0.5 cm,结合形态和病史,符合高级别浆液性癌复发。

免疫组化: P53(弥漫+) ,PAX8(+),WTI(+),TTF-1(-), GATA3(-),Calretinin(-),CDX2-88(-),SATB2(-),CK7(-),CK20(-)。


术后化疗:目前患者正在进行术后化疗,方案为多柔比星脂质体联合卡铂


病例总结

患者女,72岁2020年4月,因下腹痛于外院行PET-CT检查,考虑附件来源恶性肿瘤伴广泛腹膜转移,CA125高达1557 U/ml,以“下腹痛一月余”收住我院,初步诊断为原发性卵巢癌,遂行改良子宫根治性切除、双附件切除、大网膜切除、阑尾切除、膈肌部分切除、肝肿瘤切除、减瘤、粘连松解术,术后评估达R0,诊断为卵巢高级别浆液性癌IIIc期。术后完成TC方案化疗5个周期,末次化疗时间2020年08月,CT复查无病灶,评估为CR。基因检测显示BRCA1/2野生型、HRD未知,根据指南建议给予尼拉帕利200mg维持治疗,用药33个月,PFS达37个月。用药期间无明显不良反应,耐受性良好。2023年09月复查PET-CT提示盆腔肿块侵犯乙状结肠及骶骨前间隙,行肠镜活检,病理示(乙状结肠)转移性高级别浆液性癌,诊断为铂敏感复发性卵巢癌,行手术治疗,切除部分直肠乙结肠、盆腔肿块,行复杂肠粘连松解术,达R0,截止病例发布时,患者正在化疗中,方案为多柔比星脂质体联合卡铂。考虑到患者一线PARP抑制剂维持治疗获益显著,有长达3年PFS获益,后续化疗结束,会继续考虑PARP抑制剂维持治疗方案。


专家点评

晚期卵巢癌患者通常会经历多次复发,最终发展为铂耐药,因此对于初治及铂敏感复发性卵巢癌患者而言,延缓复发、延长无化疗间期是目前治疗面临的极大挑战,也是治疗目标。近年来,PARP抑制剂维持治疗已经成为晚期卵巢癌一种新的标准治疗手段,有效延缓复发,延长患者的生存。


对于新诊断晚期卵巢癌患者,PRIME、PRIMA等研究均证实了PARP抑制剂一线维持治疗的有效性和安全性,其中PRIME研究基于我国人群特点采用了个体化起始剂量用药方案,在ITT人群中,尼拉帕利组可降低34%的疾病进展或死亡风险;gBRCA野生组中,尼拉帕利组中位PFS较安慰剂组延长11个月(19.3个月 vs. 8.3个月)。本例gBRCA野生型患者服用尼拉帕利200 mg qd满33个月,获得了长达3年PFS获益,远超过研究中的19.3个月,且用药期间并无明显不良反应发生,为真实世界尼拉帕利生存获益再添有力证据。


多项临床研究证实了PARP抑制剂维持治疗铂敏感复发卵巢癌患者的有效性,其中同样基于我国人群特点开展的NORA研究更是证实了尼拉帕利单药维持治疗对PSR卵巢癌患者具有PFS、OS双重获益。与安慰剂相比,在ITT人群中,尼拉帕利组中位PFS达到了18.3个月,较安慰剂组显著延长了1年以上,降低疾病进展或死亡风险68%,中位OS长达46.3个月;在gBRCA野生型患者中,尼拉帕利组中位OS为43.1个月,长于安慰剂组的38.41个月。


那么对于既往接受过PARP抑制剂维持的患者,化疗缓解后是否还适用PARP抑制剂继续维持?该话题也日益成为临床焦点问题,专家和学者从未停止过探索的步伐。近日,首个前瞻性PARP抑制剂+再挑战研究“尼拉帕利联合贝伐珠单抗用于既往接受过PARP抑制剂治疗的铂敏感复发卵巢癌维持治疗:一项单臂、II期研究(KGOG 3056/NIRVANA-R)”结果公布,尼拉帕利联合贝伐珠单抗初显获益。


该研究入组患者中,BRCA突变型占比45.4%;既往接受≥3线化疗者占72.7%;最近一次化疗达到CR的比例为36.4%;95.5%的受试者既往接受过1次PARP抑制剂治疗,77.3%的受试者既往PARP抑制剂使用时间≥12个月;前线使用的PARP抑制剂种类包括奥拉帕利(68.2%)、尼拉帕利(22.7%)和芦卡帕利(9.1%)。结果显示,全人群的6个月PFS率为66.5%,mPFS长达11.5个月。


该项研究数据的出炉,显示出“PARPi After PARPi”应用的巨大潜力,为既往接受过PARP抑制剂治疗的铂敏感复发卵巢癌患者的治疗决策提供参考依据,也期待尼拉帕利能有更多的循证学证据,造福更多卵巢癌女性。


针对此病例,经讨论评估,考虑到患者一线PARP抑制剂维持治疗获益显著,有长达3年之余的PFS获益,和患者慎重沟通后,决定后续化疗结束继续考虑PARP抑制剂维持治疗方案。希望本例患者最终能从中获益,成为“PARPi After PARPi”在真实世界中的一次有力验证。

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