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RCT和RWE双重验证,HRp卵巢癌患者无进展生存也可以达3年之久

时间:2023/11/24 10:17:07     作者:宋菁华 李华军

初始治疗 BRCA野生型 HRD阴性 高复发风险 满意肿瘤细胞减灭术 PARPi单药治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

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近年来,随着PARP抑制剂的问世和临床应用,维持治疗已经成为晚期卵巢癌患者新的标准治疗手段,并形成了“手术+化疗+维持治疗”的全新全程管理模式。中国卵巢上皮性癌维持治疗指南(2022年版)推荐PARP抑制剂一线维持治疗,以推迟再次复发时间或降低复发风险。本期分享一例以脐疝为首发表现的BRCA 1/2阴性、HRD阴性的晚期卵巢癌病例,患者在R0手术、TC化疗后采用尼拉帕利一线维持治疗,至今无进展生存期(PFS)已达35个月,而且安全性较好。下面一起来看她的诊疗经过。


病例回顾

基本资料

38岁女性,既往体健,无家族性遗传病史及恶性肿瘤病史。


主诉:以“脐疝术后1月余,病理提示卵巢癌可能”入院。


脐疝手术切除组织病理诊断报告(2019-12-10):肉眼所见组织大小4 cm*2.5 cm*1.5 cm,表面附少许皮肤,面积3 cm*0.5 cm,切面灰黄灰白,质中;真皮深层可见异型性细胞弥漫或呈巢状排列,细胞异型明显,可见较多核分裂像,倾向为女性生殖系统来源,浆液性癌可能性大。


既往史:2018年8月行子宫下段剖宫产+子宫肌瘤剔除术。


体格检查:腹平坦,下腹部可见12 cm横行手术瘢痕,脐部可见长约5 cm手术瘢痕,脐部切口愈合好,可触及直径约2 cm硬结,无红肿、压痛。


妇科检查:外阴已婚型;阴道畅;宫颈光滑;子宫前位,如孕8周大小,形态不规则,活动好,无压痛;附件未及明显异常;三合诊未及明显异常。


肿瘤标志物:CA125(2019-12-25)39.79 U/ml。


腹盆腔增强CT(2019-12-27):左侧卵巢体积增大,双侧附件增强后实性部分明显强化;盆腔见肿大淋巴结,腹膜见小结节;脐部见软组织影,边界不清;子宫左前壁团块影,考虑肌瘤;双侧附件改变,考虑占位,原发?转移?盆腔少量积液;腹膜结节,转移?脐部改变。

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图1. 入院盆腹腔增强CT。


盆腔MR平扫(2019-12-27):左侧卵巢增大,内见多发软组织小结节;盆腔少量积液,见多发等T1等T2信号结节,考虑转移;左侧卵巢病变,癌?原发?转移?

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图2. 入院盆腔MR扫描。


PET-CT(2019-12-30):左侧附件区囊实性病变伴代谢不均匀增高(大小约4.3 cm*2.5 cm,SUVmax 7.0);盆腔左侧腹膜结节伴代谢增高,考虑原发于卵巢的恶性肿瘤伴腹膜转移可能大;脐部高代谢灶,符合转移瘤活检后改变。

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图3. 入院PET-CT。


子宫附件超声(2020-01-13):左侧卵巢5.6 cm*2.5 cm,其内探及大小约2.9 cm*2.5 cm边界清的无回声区,并探及大小1.4 cm*0.9 cm不均质低回声区,CDFI可见少量血流信号,提示左侧卵巢混合回声包块,子宫肌瘤。


胃镜(2020-01-15):慢性浅表性胃炎伴糜烂。


肠镜(2020-01-17):回肠末端糜烂,粘膜呈慢性炎症改变。


入院诊断

(1)卵巢癌?

(2)脐部肿物切除术后

(3)子宫肌瘤剔除术后


治疗经过

第一阶段:手术+术后化疗


2020-01-17在全麻下行开腹探查+粘连松解+全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除+腹膜病灶切除+脐部病灶切除成形术。


术中探查:脐部可及2 cm质硬结节;膀胱和子宫前壁下段致密粘连;子宫前位,大小10 cm*9 cm*7 cm;左侧卵巢6 cm*3 cm*2 cm,色白,左侧输卵管长10 cm;右侧卵巢5 cm*3 cm*2 cm,右侧输卵管长11 cm;子宮直肠窝、直肠表面及脐周可见腹膜弥漫质硬结节,直径0.3~1.5 cm不等,色白,质脆;手术达满意的肿瘤细胞减灭术(R0)。


术后病理:(1)全子宫+双附件:原发于左侧输卵管(输卵管可见浆液性上皮内病变和浆液性上皮内癌及早期浸润)的高级别浆液性癌,内膜样和移行细胞样(SET)亚型,累及左侧卵巢(大小5 cm*2 cm*1 cm);右侧输卵管及卵巢未见癌;子宫平滑肌瘤退变、坏死及钙化;子宫内膜呈分泌期改变,宫颈粘膜有慢性炎症病变;(2)左侧盆腔:淋巴结未见癌转移(0/6);(3)右侧盆腔:淋巴结未见癌转移(0/10);(4)腹主动脉旁:淋巴结未见癌转移(0/1);(5)腹膜病灶:送检见癌结节;(6)大网膜:送检网膜脂肪组织,未见癌;(7)肚脐:送检皮肤及皮下组织,真皮及皮下灶状异物肉芽肿反应及脂肪坏死,未见癌。(8)免疫组化:P53(错义突变型)。


术后诊断

(1)卵巢浆液性癌IIIC期,G3

(2)脐疝术后

(3)子宫肌瘤剔除术后

(4)子宫肌瘤


经MDT讨论,行紫杉醇270 mg+卡铂600 mg静脉化疗,共6次,末次化疗2020-05-20。


第6次化疗后体格检查:外阴已婚型;阴道畅,阴道断端愈合好;盆腔空虚。


肿瘤标志物:CA125在第一次化疗后即降至正常。

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图4. CA125变化。


疗效评估:完全缓解(CR)。


第二阶段:PARP抑制剂维持治疗


术后基因检测:BRCA 1/2阴性,HRD阴性。


2020-07-08开始口服尼拉帕利200 mg,每3个月复诊。


治疗中副反应:血压较前升高(120~140/80~90 mmHg),偶有腹胀、便秘。


复查腹盆腔增强CT(2021-02-09):子宫及双侧附件术后改变,肠系膜小结节影,脂肪肝,余所见大致同前。

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图5. 复查腹盆腔增强CT。


复查腹盆腔增强CT(2023-05-18):子宫及双侧附件术后改变,肠系膜小结节影,脂肪肝,余所见大致同前。

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图6. 复查腹盆腔增强CT。


肿瘤标志物:CA125一直维持在正常值范围内。

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表1. CA125变化


病例总结

患者38岁,主因“脐疝术后1月余,病理提示卵巢癌可能”入院。入院后经过各项检查,高度怀疑卵巢癌,行开腹探查术和卵巢癌肿瘤细胞减灭术,手术达到R0,术后诊断卵巢浆液性癌IIIC期,G3。经MDT讨论,术后行紫杉醇270 mg+卡铂600 mg静脉化疗,共6周期,疗效评估达CR。患者基因检测提示BRCA 1/2阴性,HRD阴性,遂开始口服尼拉帕利200 mg/d,每3个月复查血常规、肿瘤标记物和影像,CA125一直在正常范围内。治疗期间患者偶有腹胀、便秘等副反应,耐受性较好。截止2023年6月,患者已获35个月PFS,未见明显复发征象,目前长期获益随访中。


专家点评

本期卵巢癌病例的特殊之处在于以脐疝为首发症状,而且BRCA 1/2、HRD均为阴性,属于BRCA/HRD双阴性病例。临床研究显示,BRCA阴性卵巢癌患者易复发,预后差。这类患者在初始化疗后若不进行维持治疗,45%的患者会铂耐药复发。一旦铂耐药复发,患者疾病快速进展,愈后更差,因此需要更积极的干预,一线维持治疗机不可失。此外,脐部结节样病变的出现意味着肿瘤已经转移,发展到了晚期,预期寿命不足6个月。


对于BRCA阴性卵巢癌患者,如何选择一线维持治疗方案?在目前的单药治疗方案中,以贝伐珠单抗为例,ICON 7及GOG218研究均证实,贝伐珠单抗对KELIM>1.0的高复发风险患者的总生存获益有限,仅对高复发风险、对化疗低敏感的人群有益。相反,基于我国人群特点开展的PRIME研究则证实,尼拉帕利是唯一单药一线维持治疗有获益的PARP抑制剂,因此,尼拉帕利被我国各大指南一致推荐作为BRCA阴性卵巢癌患者一线维持治疗的首选药物,只要在化疗达到CR/RR后使用即可获益。


PRIME研究是由我国学者针对我国人群特点而主导开展的一项关键性3期临床试验,基于基线体重和血小板计数,患者采用尼拉帕利200 mg或300 mg的个体化起始剂量,今年7月其研究数据正式发表于国际权威期刊JAMA Oncology。PRIME结果显示,与安慰剂相比,尼拉帕利维持治疗显著延长了PFS(24.8个月 vs. 8.3个月),疾病进展或死亡风险降低55%,且无论术后病灶残留状态或生物标记物状态如何,患者均明显获益。


在BRCA阴性患者中,尼拉帕利组的中位PFS长达19.3个月,疾病进展或死亡风险降低达52%;在HRp人群中,尼拉帕利维持治疗仍有获益,中位PFS达16.6个月,疾病进展或死亡风险降低达59%。此外,个体化起始剂量的维持治疗安全可耐受,仅有6.7%的患者因不良事件而终止治疗,用药依从性大幅提高。尼拉帕利也因此成为目前唯一获国家药品监督管理局(NMPA)/FDA批准用于BRCA阴性/HRD阴性患者单药维持治疗的PARP抑制剂。


本例患者基因检测BRCA1/2阴性,HRD阴性,存在脐部转移灶,经过R0手术、术后化疗和尼拉帕利200 mg单药维持治疗,获得了35个月的PFS,且无明显不良反应,耐受性较好。该病例是PRIME研究在真实世界中的一次有力验证,证实了尼拉帕利对于BRCA/HRD双阴性卵巢癌患者维持治疗具有显著的有效性和安全性。未来患者将继续随访,也期待尼拉帕利能有更多的循证医学证据,造福更多卵巢癌女性。

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