基本资料

患者女，47岁。

家族遗传史：奶奶患“脑肿瘤”。

初始治疗病史（外院）

首次手术（2015.09.21）：因“盆腔包块”行腹腔镜下瘤体减灭术（全子宫+双附件+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术）。

术中探查：见少量淡黄色腹水，横膈、胃、肝、脾、小肠、结肠、阑尾及腹腔腹膜未见明显病灶，大网膜见一直径3 cm左右肿瘤样结节，前后陷凹腹膜及直肠表面见多个粟粒样结节，子宫略小，形态不规则，后壁浆膜面见粟粒样病灶种植，双侧卵巢4~5 cm，表面可见粟粒样突起，右卵巢与输卵管、子宫右后壁及右侧腹膜致密粘连，左侧输卵管外观未见明显异常。

术后残留：无大于1 cm病灶。

术后病理：（右侧）输卵管伞端高级别浆液性腺癌，广泛累及（双侧）卵巢、大网膜及子宫浆肌层，子宫浆肌层内见脉管内癌栓。（盆腔）淋巴结27枚、（腹主动脉旁）淋巴结4枚，未见癌转移。免疫组化：CK7（+），CA125（+），PAX-8（+），ER（70%+），PR（10%+），Ki-67（30%+），P53（+），WT1（+）。

术后诊断：输卵管癌IIIC期

术后化疗（2015.09.29）：紫杉醇200 mg静滴+卡铂660 mg腹腔化疗（Ⅲ度骨髓抑制-粒系）。

本院治疗经过

首次治疗（2015.10.26-2016.03.15）：TC方案（紫杉醇175 mg/m2+卡铂AUC=5）第2~8程化疗。

疗效评价：

第一次复发（铂敏感复发）

辅助检查：

2017.07.24，CA125：71.6 U/ml；HE4：76.76 pmol/L。

2017.08.29，CA125：82.46 U/ml；HE4：96.62 pmol/L。

PET/CT（2017.08.22）：右下腹部囊实性结节，FDG代谢不均匀增高，倾向转移性，盆底直肠左前方结节灶伴FDG代谢增高，转移灶不除外。

二次减瘤术（2017-09-01） ：行妇科晚期恶性肿瘤减瘤术+肠粘连松解+直肠修补+阑尾切除。

术中探查：回盲部与右侧结肠旁沟腹膜粘连，包裹一囊实性肿块，大小约7 cm*5 cm*5 cm；乙状结肠段粘连于盆底，乙状结肠表面、直肠表面、直肠窝左侧数枚小菜花样肿物，大小约0.5~2 cm。

术后残留：无肉眼残留（R0）。

术后病理：（1）（乙状结肠左旁、右结肠旁沟、左结肠表面、盆壁、直肠左侧、乙状结肠系膜）纤维、脂肪组织内见低分化腺癌伴退变。（2）（乙状结肠表面、回盲部、小肠系膜表面）纤维、脂肪组织。（3）慢性阑尾炎，阑尾断端阴性。

基因检测：BRCA突变阴性；微卫星稳定。

术后化疗：

化疗+贝伐珠单抗治疗6程（2017.09.20-2018.02.08）：多柔比星脂质体30 mg/m2 +顺铂65 mg/m2+贝伐珠单抗珠单抗7.5 mg/kg（第2次开始），1程化疗后CA125降至正常水平。

维持治疗（2018.03.13-2018.09.07）：贝伐珠单抗7.5 mg/kg。

第二次复发（铂敏感复发）

辅助检查：

CA125（2018.11.13）：54 U/ml。

2018.11.26，CA125：80 U/ml；HE4：148.2 pmol/L。

2018.12.03，CA125：100 U/ml。

CT：两侧腹股沟淋巴结肿大，腹膜后淋巴结肿大。

化疗（2018.12.19-2019.02.19）：行4次GP化疗（盐酸吉西他滨1100 mg +奥沙利铂180 mg），每2周重复，期间IV度血小板减少；复查CA125升高至315.2 U/ml（2019.02.02）、741.2 U/ml（2019.03.12）。

疗效评价：疾病进展（PD）

更改化疗方案：

时间：2019.03.19-2019.08.16

方案：TC/TP周疗（剂量密集型）14次；TC周疗：紫杉醇+卡铂/顺铂。

CA125趋势图

影像学评估：后腹膜淋巴结，较前部分缩小。

疗效评价：部分缓解（PR）

维持治疗（2019.09.05-2019.11.26）：服用尼拉帕利单药维持治疗。2019.09.24出现血小板减少，尼拉帕利减量至100 mg qd并对症治疗，2019.10.02复查血小板回升至110*109/L，恢复尼拉帕利200 mg qd。2019.11.08再次发生血小板减少，停药并对症治疗，2019.11.19复查血小板回升至96*109/L，恢复尼拉帕利200 mg qd。

第三次复发（铂耐药复发）

辅助检查：

腹部与盆腔CT（2019.11.22）：（1）后腹膜小淋巴结，较前相仿。（2）右侧腹膜浑浊并多发淋巴结；胃周、盆底多发稍大淋巴结，以上均考虑转移可能。

CA125趋势图

靶向治疗：

2019.11.27 尼拉帕利联合安罗替尼10 mg po qd治疗；

2020.03.04 改为安罗替尼8 mg po qd治疗；

2020.05.05 改回尼拉帕利联合安罗替尼10 mg po qd治疗。

血液学指标变化：

CA125趋势图

血小板指标变化

血红蛋白指标变化

中性粒细胞指标变化

影像学评估：

上腹部MRI（2020.01.14）：右侧腹膜浑浊，较前好转；胃周小淋巴结，较前大致相仿。

盆腹腔CT（2020.03.12）：两侧腹股沟淋巴结较前部分缩小，后腹膜小淋巴结，较前相仿；右侧腹膜浑浊并多发淋巴结；胃周、肠系膜、盆腔多发增大淋巴结，以上均考虑转移可能，较前增大。

盆腹腔CT（2020.08.20）：右侧腹膜浑浊并多发结节，胃周、肠系膜多发增大淋巴结，以上均考虑转移，部分较前略缩小；后腹膜小淋巴结较前相仿。

盆腹腔MRI（2020.08.20）：盆底腹膜结节状增厚，转移可能；直肠左旁小淋巴结显示。

盆腹腔CT（2020.11.30）：右侧腹膜及网膜区浑浊并多发结节，较前相仿；胃周、肠系膜多发增大淋巴结，骶前直肠周围多发结节，较前大致相仿；脐水平右侧腹壁结节，较前相仿；两侧腹股沟淋巴结较前大致相仿。

盆腹腔MRI（2021.12.14）：盆腔多发转移瘤与前次（2021.09.23）大致相仿；右肝后下段小结节，较前相仿，倾向良性；双肾多发囊肿，较前相仿；脐水平右侧腹壁结节，较前相仿。

盆腹腔MRI（2022.11.15）：子宫术后缺如，阴道残端未见明显异常信号肿块影，盆腔、直肠左旁、左骼血管旁可见多发结节影，弥散受限，增强后明显强化，较大者约1.5 cm*2.1 cm。右侧骼血管旁未见明显肿大淋巴结影，膀胱及直肠影显示尚可，盆腔内未见积液影。双侧腹股沟数枚直径小于1 cm淋巴结显示。盆腔多发转移瘤与前次（2022.05.30）略增大。

患者女，47岁，BRCA阴性，因“盆腔包块”于外院行腹腔镜下瘤体减灭术，术后诊断为输卵管癌IIIC期。术后化疗1程出现Ⅲ度骨髓抑制，来我院继续TC方案化疗，第2程化疗后CA125降至正常范围。无铂治疗16月后患者第一次复发，行二次减瘤术+化疗+贝伐珠单抗治疗6程后，继续予贝伐珠单抗维持治疗。距离第一次复发末次化疗间隔9个月患者第二次复发，GP方案化疗4次，复查CA125持续升高，疗效评价为PD，遂更换为TC周疗14次，影像学评估达PR后采用尼拉帕利单药维持治疗。距离第二次复发末次化疗间隔2月患者第三次复发，选择尼拉帕利联合安罗替尼靶向治疗，一年后CA125基本降至正常。截至2023年2月，联合靶向治疗39个月，无铂间期43个月，患者服药期间无明显不良反应，随访CA125数值均略高于正常水平，且一直无明显变化，影像学检查未见明显复发征象，目前患者仍在定期复查中。

上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌是妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。由于缺乏有效的早期诊断手段，超过70%的患者确诊时已处于晚期。尽管患者最初会对基于铂类的化疗有反应，但大多数患者会在2年内复发，且随着复发次数增加，化疗效果逐次减弱，复发间隔时间也逐渐缩短，这些患者最终从铂敏感复发进展为铂耐药复发。

然而，铂耐药复发性输卵管癌患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供选择的有效治疗很少。近年来随着对靶向治疗的深入研究，其在铂耐药复发性输卵管癌患者中显示出较好疗效，比化疗药物毒性较低的PARP抑制剂为患者提供了“去化疗”的治疗选择。

QUADRA是尼拉帕利用于多线化疗后复发性卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）患者的II期临床研究。结果显示，尼拉帕利用于既往≥4线治疗的患者，中位OS达到17.2个月。亚组分析中，尼拉帕利单药治疗为绝大部分铂耐药或难治（68%）的复发性卵巢癌患者（包括gBRCA+、HRD+和HRD-）提供了前所未有的总体生存获益。

安罗替尼是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α和成纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3），对肿瘤血管生成和生长具有广谱抑制作用。另外，PARP抑制剂和抗血管生成药物之间具有潜在的协同作用，抗血管生成药物可诱导缺氧抑制状态，通过HR相关基因的转录下调使HR缺陷（HRD），而PARP抑制剂可靶向缺氧诱导的HRD。因此相比于单药治疗，靶向联合治疗可进一步提升抗肿瘤效果。

ANNIE研究是尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）患者的一项单臂、II期临床试验。中位随访15.4个月，结果显示，在36例可进行疗效评估的患者中，客观缓解率为55.6%，疾病控制率达到了94.5%，中位PFS为9.2个月，中位OS为15.3个月。另外，联合用药的耐受性良好，与单药治疗的安全性相比，没有观察到新的安全信号。

本例为BRCA阴性的铂耐药复发性输卵管癌病例，经历了多线化疗，且在既往化疗过程中出现严重的骨髓抑制，遂为患者选择PARP抑制剂尼拉帕利+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合治疗。患者用药一年后CA125基本降至正常，截至末次随访，联合靶向治疗39个月，无铂间期达43个月，且靶向联合治疗期间无明显不良反应，随访CA125略高于正常水平，较前无明显变化，影像学检查未见明显复发征象。本例患者的治疗过程充分印证了ANNIE研究的结果，尼拉帕利+安罗替尼联合治疗在铂耐药复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。