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无铂间期43个月,靶向联合治疗延长BRCA阴性铂耐药复发输卵管癌患者生命线

时间:2023/7/27 16:58:05     作者:邵株燕 朱滔

长生存 PARPi单药治疗 铂耐药复发 BRCA野生型 高复发风险 多线复发 满意肿瘤细胞减灭术 二次减瘤术 PARPi联合方案

*仅供医学专业人士阅读参考

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对于反复复发的晚期输卵管癌患者来说,可选的化疗药物变少,不仅疗效不佳,而且还会产生耐药现象,给患者的生命带来极大威胁。所幸的是,近年来,PARP抑制剂、抗血管生成药物在输卵管癌患者的复发治疗中大放异彩,表现出了替代化疗的潜力和前景。本期介绍的是一例BRCA阴性的IIIC期输卵管癌患者,在首次手术后历经TC化疗、二次减瘤术+AC化疗+贝伐珠单抗治疗、GP化疗、TC周疗、尼拉帕利单药维持等,病情仍持续进展,而且经过多个周期化疗,患者发展为铂耐药。经过综合考量,最终给予患者PARP抑制剂尼拉帕利+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合治疗,收获较好疗效。截至末次随访,患者无铂间期已达43个月,且无明显不良反应。本文详述该患者的诊疗经过以供各位临床医生参考。


病例回顾

基本资料

患者女,47岁。

家族遗传史:奶奶患“脑肿瘤”。

 

初始治疗病史(外院)

首次手术(2015.09.21):因“盆腔包块”行腹腔镜下瘤体减灭术(全子宫+双附件+大网膜切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术)。

 

术中探查:见少量淡黄色腹水,横膈、胃、肝、脾、小肠、结肠、阑尾及腹腔腹膜未见明显病灶,大网膜见一直径3 cm左右肿瘤样结节,前后陷凹腹膜及直肠表面见多个粟粒样结节,子宫略小,形态不规则,后壁浆膜面见粟粒样病灶种植,双侧卵巢4~5 cm,表面可见粟粒样突起,右卵巢与输卵管、子宫右后壁及右侧腹膜致密粘连,左侧输卵管外观未见明显异常。

 

术后残留:无大于1 cm病灶。

 

术后病理:(右侧)输卵管伞端高级别浆液性腺癌,广泛累及(双侧)卵巢、大网膜及子宫浆肌层,子宫浆肌层内见脉管内癌栓。(盆腔)淋巴结27枚、(腹主动脉旁)淋巴结4枚,未见癌转移。免疫组化:CK7(+),CA125(+),PAX-8(+),ER(70%+),PR(10%+),Ki-67(30%+),P53(+),WT1(+)。

 

术后诊断:输卵管癌IIIC期

 

术后化疗(2015.09.29):紫杉醇200 mg静滴+卡铂660 mg腹腔化疗(Ⅲ度骨髓抑制-粒系)。

 

本院治疗经过

首次治疗(2015.10.26-2016.03.15):TC方案(紫杉醇175 mg/m2+卡铂AUC=5)第2~8程化疗。

 

疗效评价:

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第一次复发(铂敏感复发)

辅助检查:

2017.07.24,CA125:71.6 U/ml;HE4:76.76 pmol/L。

2017.08.29,CA125:82.46 U/ml;HE4:96.62 pmol/L。

PET/CT(2017.08.22):右下腹部囊实性结节,FDG代谢不均匀增高,倾向转移性,盆底直肠左前方结节灶伴FDG代谢增高,转移灶不除外。

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二次减瘤术(2017-09-01) :行妇科晚期恶性肿瘤减瘤术+肠粘连松解+直肠修补+阑尾切除。

 

术中探查:回盲部与右侧结肠旁沟腹膜粘连,包裹一囊实性肿块,大小约7 cm*5 cm*5 cm;乙状结肠段粘连于盆底,乙状结肠表面、直肠表面、直肠窝左侧数枚小菜花样肿物,大小约0.5~2 cm。

 

术后残留:无肉眼残留(R0)。

 

术后病理:(1)(乙状结肠左旁、右结肠旁沟、左结肠表面、盆壁、直肠左侧、乙状结肠系膜)纤维、脂肪组织内见低分化腺癌伴退变。(2)(乙状结肠表面、回盲部、小肠系膜表面)纤维、脂肪组织。(3)慢性阑尾炎,阑尾断端阴性。

 

基因检测:BRCA突变阴性;微卫星稳定。

 

术后化疗:

化疗+贝伐珠单抗治疗6程(2017.09.20-2018.02.08):多柔比星脂质体30 mg/m2 +顺铂65 mg/m2+贝伐珠单抗珠单抗7.5 mg/kg(第2次开始),1程化疗后CA125降至正常水平。

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维持治疗(2018.03.13-2018.09.07):贝伐珠单抗7.5 mg/kg。

 

第二次复发(铂敏感复发)

辅助检查:

CA125(2018.11.13):54 U/ml。

2018.11.26,CA125:80 U/ml;HE4:148.2 pmol/L。

2018.12.03,CA125:100 U/ml。

CT:两侧腹股沟淋巴结肿大,腹膜后淋巴结肿大。

 

化疗(2018.12.19-2019.02.19):行4次GP化疗(盐酸吉西他滨1100 mg +奥沙利铂180 mg),每2周重复,期间IV度血小板减少;复查CA125升高至315.2 U/ml(2019.02.02)、741.2 U/ml(2019.03.12)。

 

疗效评价:疾病进展(PD)

 

更改化疗方案:

时间:2019.03.19-2019.08.16

方案:TC/TP周疗(剂量密集型)14次;TC周疗:紫杉醇+卡铂/顺铂。

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CA125趋势图

 

影像学评估:后腹膜淋巴结,较前部分缩小。

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疗效评价:部分缓解(PR)

 

维持治疗(2019.09.05-2019.11.26):服用尼拉帕利单药维持治疗。2019.09.24出现血小板减少,尼拉帕利减量至100 mg qd并对症治疗,2019.10.02复查血小板回升至110*109/L,恢复尼拉帕利200 mg qd。2019.11.08再次发生血小板减少,停药并对症治疗,2019.11.19复查血小板回升至96*109/L,恢复尼拉帕利200 mg qd。

 

第三次复发(铂耐药复发)

辅助检查:

腹部与盆腔CT(2019.11.22):(1)后腹膜小淋巴结,较前相仿。(2)右侧腹膜浑浊并多发淋巴结;胃周、盆底多发稍大淋巴结,以上均考虑转移可能。

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CA125趋势图

 

靶向治疗:

2019.11.27 尼拉帕利联合安罗替尼10 mg po qd治疗;

2020.03.04 改为安罗替尼8 mg po qd治疗;

2020.05.05 改回尼拉帕利联合安罗替尼10 mg po qd治疗。

 

血液学指标变化:

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CA125趋势图

 

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血小板指标变化

 

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血红蛋白指标变化

 

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中性粒细胞指标变化

 

影像学评估:

上腹部MRI(2020.01.14):右侧腹膜浑浊,较前好转;胃周小淋巴结,较前大致相仿。

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盆腹腔CT(2020.03.12):两侧腹股沟淋巴结较前部分缩小,后腹膜小淋巴结,较前相仿;右侧腹膜浑浊并多发淋巴结;胃周、肠系膜、盆腔多发增大淋巴结,以上均考虑转移可能,较前增大。

 

盆腹腔CT(2020.08.20):右侧腹膜浑浊并多发结节,胃周、肠系膜多发增大淋巴结,以上均考虑转移,部分较前略缩小;后腹膜小淋巴结较前相仿。

 

盆腹腔MRI(2020.08.20):盆底腹膜结节状增厚,转移可能;直肠左旁小淋巴结显示。

 

盆腹腔CT(2020.11.30):右侧腹膜及网膜区浑浊并多发结节,较前相仿;胃周、肠系膜多发增大淋巴结,骶前直肠周围多发结节,较前大致相仿;脐水平右侧腹壁结节,较前相仿;两侧腹股沟淋巴结较前大致相仿。

 

盆腹腔MRI(2021.12.14):盆腔多发转移瘤与前次(2021.09.23)大致相仿;右肝后下段小结节,较前相仿,倾向良性;双肾多发囊肿,较前相仿;脐水平右侧腹壁结节,较前相仿。

 

盆腹腔MRI(2022.11.15):子宫术后缺如,阴道残端未见明显异常信号肿块影,盆腔、直肠左旁、左骼血管旁可见多发结节影,弥散受限,增强后明显强化,较大者约1.5 cm*2.1 cm。右侧骼血管旁未见明显肿大淋巴结影,膀胱及直肠影显示尚可,盆腔内未见积液影。双侧腹股沟数枚直径小于1 cm淋巴结显示。盆腔多发转移瘤与前次(2022.05.30)略增大。


病例总结

患者女,47岁,BRCA阴性,因“盆腔包块”于外院行腹腔镜下瘤体减灭术,术后诊断为输卵管癌IIIC期。术后化疗1程出现Ⅲ度骨髓抑制,来我院继续TC方案化疗,第2程化疗后CA125降至正常范围。无铂治疗16月后患者第一次复发,行二次减瘤术+化疗+贝伐珠单抗治疗6程后,继续予贝伐珠单抗维持治疗。距离第一次复发末次化疗间隔9个月患者第二次复发,GP方案化疗4次,复查CA125持续升高,疗效评价为PD,遂更换为TC周疗14次,影像学评估达PR后采用尼拉帕利单药维持治疗。距离第二次复发末次化疗间隔2月患者第三次复发,选择尼拉帕利联合安罗替尼靶向治疗,一年后CA125基本降至正常。截至2023年2月,联合靶向治疗39个月,无铂间期43个月,患者服药期间无明显不良反应,随访CA125数值均略高于正常水平,且一直无明显变化,影像学检查未见明显复发征象,目前患者仍在定期复查中。


专家点评

上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌是妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。由于缺乏有效的早期诊断手段,超过70%的患者确诊时已处于晚期。尽管患者最初会对基于铂类的化疗有反应,但大多数患者会在2年内复发,且随着复发次数增加,化疗效果逐次减弱,复发间隔时间也逐渐缩短,这些患者最终从铂敏感复发进展为铂耐药复发。

 

然而,铂耐药复发性输卵管癌患者的一般状况较差,对药物反应不敏感,可供选择的有效治疗很少。近年来随着对靶向治疗的深入研究,其在铂耐药复发性输卵管癌患者中显示出较好疗效,比化疗药物毒性较低的PARP抑制剂为患者提供了“去化疗”的治疗选择。

 

QUADRA是尼拉帕利用于多线化疗后复发性卵巢癌(包括输卵管癌、原发性腹膜癌)患者的II期临床研究。结果显示,尼拉帕利用于既往≥4线治疗的患者,中位OS达到17.2个月。亚组分析中,尼拉帕利单药治疗为绝大部分铂耐药或难治(68%)的复发性卵巢癌患者(包括gBRCA+、HRD+和HRD-)提供了前所未有的总体生存获益。

 

安罗替尼是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI),靶向VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1/2/3),对肿瘤血管生成和生长具有广谱抑制作用。另外,PARP抑制剂和抗血管生成药物之间具有潜在的协同作用,抗血管生成药物可诱导缺氧抑制状态,通过HR相关基因的转录下调使HR缺陷(HRD),而PARP抑制剂可靶向缺氧诱导的HRD。因此相比于单药治疗,靶向联合治疗可进一步提升抗肿瘤效果。

 

ANNIE研究是尼拉帕利联合安罗替尼治疗铂耐药复发性卵巢癌(包括输卵管癌、原发性腹膜癌)患者的一项单臂、II期临床试验。中位随访15.4个月,结果显示,在36例可进行疗效评估的患者中,客观缓解率为55.6%,疾病控制率达到了94.5%,中位PFS为9.2个月,中位OS为15.3个月。另外,联合用药的耐受性良好,与单药治疗的安全性相比,没有观察到新的安全信号。

 

本例为BRCA阴性的铂耐药复发性输卵管癌病例,经历了多线化疗,且在既往化疗过程中出现严重的骨髓抑制,遂为患者选择PARP抑制剂尼拉帕利+小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合治疗。患者用药一年后CA125基本降至正常,截至末次随访,联合靶向治疗39个月,无铂间期达43个月,且靶向联合治疗期间无明显不良反应,随访CA125略高于正常水平,较前无明显变化,影像学检查未见明显复发征象。本例患者的治疗过程充分印证了ANNIE研究的结果,尼拉帕利+安罗替尼联合治疗在铂耐药复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

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