晚期卵巢癌伴大量腹水的gBRCA 野生型患者，减瘤术后发生肠梗阻，一线维持治疗后PFS已达36个月
时间：2022/6/24 17:34:19 作者：孙海燕
长生存 PARPi单药治疗 满意肿瘤细胞减灭术 高复发风险 BRCA野生型 初始治疗*仅供医学专业人士阅读参考
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病例介绍
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专家点评
卵巢癌早期诊断较困难，多数患者确诊时已为晚期，而晚期病例疗效欠佳，因此，虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，为妇科恶性肿瘤第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌，高居妇科肿瘤首位，是严重威胁妇女健康的重大疾患。目前卵巢癌的治疗方式主要是手术加辅助化疗，达到完全或部分缓解后行维持治疗。在卵巢癌的靶向治疗时代，PARP抑制剂是一线维持治疗的主要药物之一，在延缓复发、延长无进展生存期（PFS）方面取得了显著成效。本文详述一例卵巢高级别浆液性癌IIIc期gBRCA 野生型患者，行卵巢肿瘤细胞减灭术及辅助化疗，后应用尼拉帕利一线维持治疗延缓复发达36个月的显著临床获益成功案例。
病例回顾
基本资料
患者女，51岁，2018-09以“腹部胀痛10余天”为主诉入院，家族遗传史：母鼻咽癌，妇检：外阴无特殊，阴道壁光滑，宫颈光，子宫常大，左右附件触诊不清，子宫直肠窝结节，直肠粘膜光，指套无染血。辅助检查：2018-09-14 CA125：498u/ml；腹盆部CT：腹盆腔大量腹水，肠系膜水肿，双侧附件囊性病变约5cm。我院 2018-09-21 PET-CT：1、双附件区囊实性占位伴FDG代谢异常增高，卵巢恶性肿瘤首先考虑，盆底腹膜及直肠前壁受累可能。2、腹盆腔系膜、网膜浑浊、左中腹部腹膜增厚伴FDG代谢异常增高，转移可能性大。3、腹盆腔大量积液。4、腹膜后及双髂血管旁多发小淋巴结，部分FDG代谢轻度增高，倾向炎性，见图1。胃肠镜：无特殊。
2018-09-21 PET-CT
治疗经过
✔第一阶段：卵巢肿瘤细胞减灭术+辅助化疗
2018-09-26行卵巢肿瘤细胞减灭术：全子宫、双附件切除＋卷地毯盆底腹膜切除+大网膜切除＋盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结切除+减瘤术+小肠楔形切除、肠修补+膈肌肿瘤切除。
术中探查见：淡黄色腹水约1500ml，子宫正常大小，双侧卵巢增大成不规则囊实性肿块约5-6cm，肿瘤穿出输卵管。膀胱返折腹膜、子宫直肠窝、双侧直肠旁沟、结肠旁沟、盆腔腹壁腹膜密布粟粒状结节0.1-1cm。乙状结肠表面、直肠表面、阑尾系膜表面也见散在扁平结节0.5-1cm。大网膜上多个肿块，最大4cm，右侧累及结肠肝曲侧腹膜，左侧累及结肠脾曲侧腹膜，脾窝表面。横结肠表面、肠脂垂见粟粒结节0.2-0.5cm。右侧肝脏膈面、肝肾隐窝粟粒样结节0.2-0.5cm，局部连成片状。脾表面与膈面癌性粘连。小肠管表面、肠系膜表面光滑。盆腔淋巴结，腹主动脉旁淋巴结未及明显肿大。
无肉眼残留肿瘤灶（R0）。
术后并发症：肠梗阻，盆腔淋巴囊肿B超引导下行穿刺引流术。
术后病理：左、右卵巢及输卵管高级别浆液性癌（左侧瘤体6×4×1cm、右侧瘤体3.5×3×0.5cm）, 累及宫体后壁浆膜，转移至（左盆腔）1/3只、（右盆腔）0/2只、（腹主动脉旁）1/4 只淋巴结及（部分大网膜、结肠肝曲、胰头结节、胃体后壁、大网膜、左侧膀胱、肝肾 隐窝、肝面膈肌肿物、右腹壁结节、膀胱反折腹膜、直肠表面、乙状结肠表面、左腹壁 结节）纤维、脂肪组织。
诊断：卵巢高级别浆液性癌IIIc期。
术后辅助化疗：分别在2018-10-18、2018-11-15、2018-12-10、2019-01-04、2019-01-25、2019-02-15行紫杉醇/多西他赛+卡铂辅助化疗6次。
期间3次化疗后出现手脚麻木感，4次化疗后症状显著，严重时影响行走，反复淋巴囊肿伴感染，穿刺引流抗感染治疗。
术前及术后辅助化疗CA125的变化
2018-10-16化疗期间评估CT 图3
2019-01-26 化疗结束评估CT
2018-10-16 化疗期间评估CT
2019-01-26化疗结束评估CT
✔第二阶段：PARP抑制剂一线维持治疗
患者术后行基因检测示gBRCA 野生型。2019-03行尼拉帕利200mg一线维持治疗，患者乏力约1个月余缓解，色素沉着2个月余缓解，目前无明显不良症状。尼拉帕利一线维持治疗期间：CA125:12.15U/ml，血小板：172×109/L，中性粒细胞：3.8×109/L，血红蛋白：123g/L。彩超2021-11-24示：形态可见双乳腺增生，双侧腹股沟淋巴结。2022-03-11上腹部平扫+增强：肝脏、胆囊、双肾、膀胱、盆腔未见特殊。2021-08-25胸部+上腹部增强CT：1、左上肺微小结节，良性可能。2、右肺中下叶少许慢性炎症，较前相仿。3、后腹膜多发小淋巴结，较前相仿。目前无明显非血液学不良症状。
尼拉帕利一线维持治疗期间CA125的变化
尼拉帕利一线维持治疗期间血小板的变化
尼拉帕利一线维持治疗期间血红蛋白的变化
尼拉帕利一线维持治疗期间中性粒细胞的变化
2021-11-24彩超
病例总结
患者女，51岁，以“腹部胀痛10余天”为主诉入院，家族遗传史：母鼻咽癌。妇检：子宫直肠窝结节。辅助检查：CA125：498u/ml；腹盆部CT：腹盆腔大量腹水，肠系膜水肿，双侧附件囊性病变约5cm。我院PET-CT：考虑卵巢恶性肿瘤，盆底腹膜及直肠前壁受累可能；腹盆腔系膜、网膜浑浊、左中腹部腹膜增厚伴FDG代谢异常增高，转移可能性大。初步诊断为卵巢恶性肿瘤，行卵巢肿瘤细胞减灭术+辅助化疗，术后有肠梗阻并发症，行盆腔淋巴囊肿B超引导下穿刺引流术。术后病理诊断为：卵巢高级别浆液性癌IIIc期，行术后辅助化疗紫杉醇/多西他赛+卡铂辅助化疗6次。3次化疗后出现手脚麻木感，4次化疗后症状显著，严重时影响行走，反复淋巴囊肿伴感染，穿刺引流抗感染治疗。术后基因检测gBRCA 野生型，2019-03开始行尼拉帕利一线维持治疗，数据截至本年3月，达36个月，最近一次随访影像学表现未见明显复发征象。随访期间肿瘤指标、血红蛋白及血小板、中性粒细胞在正常范围内波动，无明显非血液学不良症状。患者疾病控制平稳，对药物耐受性较好。
专家点评
高级别浆液性卵巢癌是卵巢上皮性癌中最常见的一种，恶性程度较高，容易出现转移，因此大多数患者就诊时已属晚期，预后差。通过手术、化疗、PARP抑制剂等综合治疗，近年来生存率有所提高，5年生存率可以达到40%甚至更高。NCCN指南推荐，新诊断的Ⅱ～Ⅳ期高级别浆液性癌、G2/3卵巢子宫内膜样癌，或BRCA1/2突变的透明细胞癌和癌肉瘤在手术和以铂为基础的一线治疗后达到完全缓解或部分缓解，接受PARP抑制剂维持治疗可能获益[1]。
PRIME研究是一项针对中国患者的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，旨在探究尼拉帕利在一线维持治疗晚期卵巢癌中的治疗价值。入组条件包括：患有FIGO III或IV期卵巢癌、高级别或浆液性子宫内膜样肿瘤，既往接受过初次或间期细胞减灭术，且对一线铂类化疗完全缓解或部分缓解的患者。结合中国患者人群特点，依据体重和血小板计数调整治疗初始剂量，对于基线体重＜77 kg或血小板计数＜150K/µL的患者起始给药剂量可以考虑为200mg。结果显示当以个体化初始剂量给予符合入组标准患者的一线维持治疗时，与安慰剂相比，无论生物标志物状态如何，PFS均具明显获益。在总人群中，尼拉帕利组疾病进展或死亡的风险降低了55%，尼拉帕利组较安慰剂组显著延长了PFS，中位无进展生存期（mPFS）达24.8个月，约为安慰剂组的3倍。在gBRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组显著延长了PFS（mPFS 19.3 个月 vs. 8.3个月），延缓了复发，延长了无进展生存期，临床显著获益。安全性方面，尼拉帕利的一线维持治疗基于患者体重及血小板计数决定尼拉帕利给药剂量时，其耐受性得到了明显改善，仅有6.7%的患者因不良事件而终止治疗[2]。
本例患者为卵巢高级别浆液性癌IIIc期患者，gBRCA野生型，行卵巢肿瘤细胞减灭术+辅助化疗，于2019-03开始应用尼拉帕利一线维持治疗，数据截至本年3月，达36个月，最近一次随访影像学表现未见明显复发征象。随访期间肿瘤指标、血液指标正常范围内波动，患者疾病控制平稳，对药物耐受性较好。推荐继续尼拉帕利维持治疗，并定期评估患者临床症状、体征、血液学反应、生化指标、肿瘤标志物、影像学等指标。本例患者应用尼拉帕利疗效显著，明显延缓了疾病的复发，得到了良好的临床获益。本例病例与PRIME研究不谋而合，尼拉帕利一线维持治疗给患者带来了长期的PFS，验证了其有效性。期待尼拉帕利能带来更多的循证医学证据，普惠晚期卵巢癌患者。
参考文献
[1] NCCN Guidelines®. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1.2021. available at www.nccn.org
[2] Li N,Zhu J,Yin R,et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose(PRIME Study): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Presented at: 2022 SGO Annual Meeting on Women’s Cancer; March 18-21, 2022. Phoenix, Arizona
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