BRCAwt/HRD阴性卵巢癌患者行NACT+IDS后维持治疗实现生存获益
时间：2022/3/11 14:24:27 作者：李桑 谢榕
初始治疗 BRCA野生型 HRD阴性 高复发风险 满意肿瘤细胞减灭术 新辅助化疗 PARPi单药治疗*仅供医学专业人士阅读参考
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病例介绍
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专家点评
卵巢癌是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤，其诊断的滞后性、治疗的复杂性、预后的不确定性长期困扰着临床医生。随着BRCA等疾病相关基因检测的普及、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）等靶向药物的推广，满足精确诊断、精准治疗的需求不再是天方夜谭。尼拉帕利的问世，改变了BRCA野生型甚至BRCA野生型/同源重组修复缺陷（HRD）阴性卵巢癌患者的治疗格局，即对于这一类型的患者也推荐应用尼拉帕利维持治疗。本次分享尼拉帕利一线维持治疗BRCA野生型/HRD阴性ⅢC期双卵巢高级别浆液性腺癌患者一例，探讨其在这类患者中的应用价值。
病例回顾
基本资料
患者，女性，52岁。既往史：30余年前因“肺结核”于当地医院规范治疗1年。12年前因“阑尾炎”于当地医院行“阑尾切除术”。青霉素过敏史。已婚已育，1-0-3-1，末产28年前。月经史正常。个人史、家族史无特殊。
治疗经过
✔第一阶段：新辅助化疗（NACT）+间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）+术后化疗
2019-11-04患者因“腹胀4月余”收住我院，入院前于外院予“头孢哌酮钠他唑巴坦2.0 g bid，左奥硝唑氯化钠注射液0.5 g bid”抗感染治疗10天。
一般查体：卡氏评分90分；全身浅表淋巴结未触及肿大；腹部膨隆，腹围90 cm，右下腹见长约5 cm手术疤痕，移动性浊音阳性。
妇科体检：盆腔触及大小约8 cm×7 cm×6 cm囊实性肿物，表面凹凸不平，边界不清，固定，无压痛；子宫直肠窝可及凹凸不平肿物，指套退出无血染；外阴、阴道、宫颈无特殊；宫体、附件触诊不清。
辅助检查
胸部+上腹部CT（外院，2019-10-24）：
（1）右上肺陈旧性结核；
（2）双肺纹理增多；
（3）腹腔积液，腹膜脂肪间隙稍模糊；
（4）轻度脂肪肝，肝右叶钙化灶；
（5）双肾未见明显异常。
腹水结核杆菌抗体（外院，2019-10-28）阴性。
宫腔镜子宫内膜活检病理（外院）：送检子宫内膜呈萎缩性表现，未见肉芽肿性病灶。
胃镜（2019-10-24）：
（1）食管粘膜隆起；
（2）胃体粘膜隆起（外压可能）；
（3）胃窦炎。
胃窦黏膜活检标本病理：慢性中度非萎缩性胃炎；慢性炎症（++）；中性粒细胞浸润（-）；糜烂（-）；萎缩（-）；肠化（-）；HP（-）。
肠镜（2019-10-24）：
（1）结肠息肉；
（2）乙状结肠炎伴管腔狭窄（外压可能）。
结肠黏膜活检标本病理：管状腺瘤，腺上皮呈低级别上皮内瘤变。
肿瘤标志物：
CA125：747 U/ml
HE4：383.50 pmol/L
腹水细胞学：镜下见较多炎细胞及间皮细胞，以及少量异型性上皮样细胞。免疫组织化学（IHC）：阳性：CR，D2-40，CK7（散在），CK（P）；阴性：WT1，NapsinA，CK5/6，TTF-1，CDX2，CK20。结合IHC检测结果，提示涂片中可见极少量异型上皮细胞，首要排除卵巢癌转移，请结合临床。
盆腔MRI（2019-11-09）（图1）：
（1）双侧卵巢增大，大小分别为4.1 cm×3.9 cm×5.3 cm、4.3 cm ×4.1 cm×3.6 cm，呈T2WI-FRFSE混杂等高信号、T1WI-FSE等低信号，内见分隔，增强后病灶囊壁见增厚强化，囊壁尚光整，内见不强化囊样区，囊性区DWI等低信号；
（2）腹膜不规则片状、带状及结节状增厚；
（3）子宫直肠窝、结肠旁沟等盆腔腹膜间隙见大量水样信号灶。
图1. 盆腔MRI（2019-11-09）
2019-11-19行“彩超引导下盆腔肿物穿刺活检术”，病理：（卵巢肿物穿刺）腺癌，结合病史及IHC，符合高级别浆液性癌。IHC：CK7（+），CK20（-），Villin（-），ER（+），PR（+），P53弥漫强（+），WT-1（+），PAX-8（+），CK5/6（-），HNF-1β（-），NapsinA（-），Ki-67 70%（+）。
初步诊断：卵巢高级别浆液性腺癌Ⅲ期。
Suidan’s CT评分＞3分，决定予NACT+IDS。
2019-11-26予紫杉醇+卡铂化疗1个周期，辅以重组人血管内皮抑制素腹腔灌注，患者出现紫杉醇过敏反应，2019-12-20改用白蛋白结合型紫杉醇+卡铂方案化疗3个周期，化疗同时予以异烟肼+利福平持续6个月（6HR）方案预防性抗结核治疗。化疗过程中复查彩超，盆腔肿物逐渐缩小，患者出现I-Ⅱ度骨髓抑制、轻-中度恶心呕吐。
NACT后再次评估，肿瘤标志物水平下降，CA125降至5 U/ml，HE4降至26.5 pmol/L。
盆腔MRI（2020-03-07）：
（1）双侧卵巢增大较前明显退缩，右侧基本退缩(未见明显显示)，左侧的最大横截面积约2.9 cm×2.2 cm，呈T2WI-FS混杂等高信号、T1WI等低信号，内见分隔，增强后病灶囊壁见增厚强化，囊壁尚光整，内见不强化囊样区，囊性区DWI等低信号，边界欠清；
（2）扫描野内腹膜不规则稍增厚较前明显退缩，未见明显腹水征。
考虑患者可以实现满意的肿瘤细胞减灭术，遂于2020-03-10在全麻下行卵巢癌肿瘤细胞减灭术（全子宫及双附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结摘除+大网膜切除+盆腔多点活检术），达到R0切除。
结合术后病理，最终诊断为“双卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期”。
术后自2020-03-24至2020-06-24予白蛋白结合型紫杉醇+卡铂化疗4个周期，化疗期间复查腹盆腔彩超未见异常，血清CA125水平波动于4~8 U/ml，患者出现Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制、轻-中度恶心呕吐。评估患者达到完全缓解（CR）。
患者基因检测结果：BRCA野生型，HRD阴性。
PET/CT成像（2020-08-10）：
（1）卵巢癌治疗后，全身PET/CT显像未见明确肿瘤复发或转移征象；
（2）双肺野散在索条、钙化结节，结合病史，考虑陈旧性病变。
✔第二阶段：PARPi一线维持治疗
2020-08-17开始服用尼拉帕利200 mg qd至今，患者出现一过性疲劳、乏力，无明显胃肠道不良反应，未发生剂量减停。维持治疗期间随访血常规指标（图2~4）、血清肿瘤标志物水平（图5）在正常范围内波动；随访B超未见明显复发征象。
图2. 维持治疗期间血红蛋白水平变化情况
图3. 维持治疗期间血小板水平变化情况
图4. 维持治疗期间中性粒细胞水平变化情况
图5. 维持治疗期间血清CA125、HE4水平变化情况
专家点评
2019年11月患者因下腹胀至我院就诊，拟诊“卵巢高级别浆液性腺癌Ⅲ期”，采用NACT予紫杉醇+卡铂化疗1个周期，辅以重组人血管内皮抑制素腹腔灌注，出现紫杉醇过敏反应后改用白蛋白结合型紫杉醇+卡铂方案化疗3个周期，2020-03-10在全麻下行IDS达到R0切除，术后诊断“双卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期”。术后自2020-03-24至2020-06-24予白蛋白结合型紫杉醇+卡铂化疗4个周期，达到CR。基因检测结果：BRCA野生型，HRD阴性。2020-08-17开始服用尼拉帕利200 mg qd一线维持治疗至今共计18个月，期间出现一过性疲劳、乏力，随访血常规指标、血清肿瘤标志物水平在正常范围内波动，随访B超未见明显复发征象。
卵巢癌是一种高致死率、高复发率的女性生殖系统恶性肿瘤，以手术为主化疗为辅的传统治疗模式无法满足降低死亡率延缓复发的需求，PARPi等维持治疗药物应运而生。
尼拉帕利等PARPi通过抑制DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，达到抑制肿瘤、延缓复发的目的。临床研究结果显示，PARPi的疗效与其生物标志物状态相关。目前，与PARPi治疗相关的生物标志物主要有BRCA1/2基因突变、同源重组修复（HRR）基因突变、BRCA1/RAD51C启动子甲基化、HRD状态等。在上皮性卵巢癌中约50%存在HRD，在高级别浆液性卵巢癌中约22.6%存在胚系BRCA1/2突变，6%~7%存在体细胞BRCA1/2突变[1]。因此，在新诊断晚期卵巢癌中，BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗的方案选择[2]。
既往关于应用PARPi一线维持治疗的临床研究多在BRCA突变、HRD阳性的患者中开展，如SOLO-1研究证实了奥拉帕利在BRCA突变的晚期卵巢癌患者中的疗效，PAOLA-1研究揭示了奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗可延长HRD阳性患者无进展生存期。PRIMA研究[3]的出现打破了这一壁垒。PRIMA研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究不计生物标志物状态，旨在评估尼拉帕利对比安慰剂用于含铂一线治疗后达到CR或PR（部分缓解）的Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者一线维持治疗疗效。对比安慰剂，尼拉帕利治疗使总人群疾病进展或死亡风险降低38%（HR 0.62，95%CI 0.50~0.75，P＜0.001），使HRD阴性患者疾病进展或死亡风险降低32%（HR 0.68，95%CI 0.49~0.94，P＝0.020）。
本病例患者基因检测结果示BRCA野生型/HRD阴性，根据循证医学证据，选择尼拉帕利作为一线维持治疗药物，治疗至今该患者获得了18个月的无进展生存期，依从性及安全性良好，未发生剂量减停。疾病相关基因等生物标志物检测的应用、基于生物标志物状态的用药选择，最终转化为该患者的临床获益。希望通过本病例的分享，助力精确诊断、精准治疗的疾病管理理念的推广，从而造福更广大的卵巢癌患者群体。
参考文献
[1] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会. 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识[J]. 中国癌症杂志, 2020, 30(10): 841-848.
[2] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 中国卵巢上皮性癌维持治疗指南(2021)［J］. 中国实用妇科与产科杂志,2021, 37(6): 640-649.
[3] Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402.
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