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BRCA野生型高复发风险晚期卵巢癌患者至今已获超30个月的无进展生存期!

时间:2022/2/11 10:43:17     作者:李玲

初始治疗 BRCA野生型 高复发风险 满意肿瘤细胞减灭术 PARPi单药治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

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PARP抑制剂作为新兴靶向药物,从2017年获得美国FDA批准用于卵巢癌复发患者开始,在卵巢癌患者治疗的道路上“一路高歌”。PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的多项研究结果充分显示了其可巩固初始治疗疗效、推迟复发、改善患者生存和预后的应用价值。尼拉帕利等PARP抑制剂已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择之一。那么,对于高复发风险、BRCA野生型卵巢癌患者,尼拉帕利维持治疗是否可预防或推迟肿瘤的复发和转移?尼拉帕利的起始剂量该如何选择?尼拉帕利维持治疗期间如何监测患者的状况?本次病例将分享尼拉帕利一线维持治疗在初始减瘤仅达R1、高复发风险的晚期卵巢癌患者中的规范化治疗经验。


病例回顾

基本资料

患者女性,50岁,平素身体健康状况良好,无慢性病史,无家族史。


治疗经过

✔第一阶段:初始肿瘤细胞减灭术(PDS)+术后化疗


患者于2018年11月8日因“腹痛、阴道分泌物增多2月余,发现盆腔肿物9天”就诊外院,初诊血CA125为548 U/ml,HE4为101 pmol/L,盆腔MRI示盆腔两侧混杂占位性病变,伴子宫直肠陷凹种植转移及盆腔积液。


初步诊断:双侧卵巢癌,转移瘤不完全排除。


2018年11月19日在外院行卵巢癌PDS,达到R1切除。术后病理:双卵巢子宫内膜样腺癌(Ⅲ级),侵及右输卵管粘膜、肌层及浆膜层;子宫浆膜面见肿瘤侵犯,大网膜、阑尾浆膜面及肌层、肠管表面、阴道后壁、直肠表面见腺癌转移。


术后诊断:双卵巢子宫内膜样腺癌G3Ⅲb期。


术后按TC 3周方案(紫杉醇240 mg+卡铂600 mg 3周方案)化疗7个周期。末次化疗时间为2019年4月11日。末次化疗后血CA125降至15.2 U/ml。化疗期间患者一般情况好,无明显恶心、呕吐等不适,血常规无异常。


✔第二阶段:PARP抑制剂一线维持治疗


患者在第4次化疗期间,行BRCA基因检测,结果为野生型,未查HRD。为预防或推迟复发及转移,患者于门诊咨询后,自2019年6月25日起口服尼拉帕利200 mg QD维持治疗(初始体重55 kg,血小板计数146×109/L)。服用尼拉帕利期间无明显胃肠道不良反应,血液学指标平稳,血小板计数未低于100×109/L(图1),血红蛋白维持在正常水平(图2),血CA125水平在正常范围内波动(图3)。


患者分别于2019年7月30日、2020年4月28日、2020年7月14日、2021年1月5日、2021年7月6日、2021年10月5日、2022年1月4日(即服药1、10、13、19、24、28、31个月后)复查7次盆腹腔彩超,均未见明显异常。


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图1.  维持治疗期间血小板计数变化情况


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图2.  维持治疗期间血红蛋白水平变化情况


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图3.  随访血CA125水平变化情况


病例总结

患者因“腹痛、阴道分泌物增多2月余,发现盆腔肿物9天”于2018年11月8日初诊外院。盆腔MRI提示双侧卵巢癌;血CA125为548 U/ml。于外院行PDS,术中发现盆腔转移,达R1切除,根据病理结果术后诊断为“双卵巢子宫内膜样腺癌G3Ⅲb期”。行TC 3周方案化疗7个周期,血CA125水平降至正常。基因结果提示BRCA野生型,未行HRD状态检测。2019年6月25日起口服尼拉帕利200 mg QD一线维持治疗。至2022年1月维持治疗31个月期间,血CA125水平在正常范围内波动,血液学指标(白细胞、血小板、血红蛋白)平稳,无明显胃肠道不良反应。多次复查盆腹腔彩超均未见明显异常。


专家点评

对于卵巢癌患者而言,大多数患者在发现卵巢癌时已处于晚期,即使完成肿瘤细胞减灭术和化疗,临床复发率依然很高。因此,提高其生存率是治疗的重要目标,手术、化疗和维持治疗是实现该目标的三种手段。因此,对于卵巢癌的规范化治疗,是在满意的肿瘤细胞减灭术后给予以铂为主、标准、足量的化疗后,再应用合理的维持治疗以延长无进展生存期(PFS)和无铂间期,从而提高患者生活质量、延长生存时间。随着PARP抑制剂的问世,其逐渐成为维持治疗的推荐药物之一。多项研究显示,PARP抑制剂维持治疗可延长PFS和总生存期(OS),推迟患者复发及再复发时间,改善生存质量和预后[1]。PARP抑制剂早期临床研究多围绕BRCA突变的卵巢癌患者开展。而在真实世界里,更多的患者没有BRCA突变。那么,BRCA野生型的患者使用尼拉帕利一线维持治疗效果如何呢?PRIMA研究[2]给出了答案。


PRIMA研究是一项应用尼拉帕利单药作为卵巢癌患者一线维持治疗的Ⅲ期临床研究,入组患者不计BRCA是否突变和HRD状态,且仅有0.4%的患者实现了手术R0切除,大多数患者属于高复发风险人群。研究发现,尼拉帕利延长了整体卵巢癌患者人群PFS,相较于安慰剂,尼拉帕利可降低38%的复发或死亡风险(中位PFS分别为13.8个月和8.2个月,HR=0.62,95%CI 0.50~0.75,P<0.001),1年无进展生存率分别为53%和35%。亚组分析显示,无论BRCA是否突变、HRD状态如何,尼拉帕利一线维持治疗均可实现PFS获益。该研究同时证实了尼拉帕利长期应用的安全性。正是基于PRIMA的优秀研究结果,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐尼拉帕利单药用于初始化疗未用过贝伐珠单抗的卵巢癌全人群的一线维持治疗[3]。所以,对于高复发风险的晚期卵巢癌患者,可选择尼拉帕利作为一线维持治疗药物。


那么,尼拉帕利的起始剂量又该如何选择?早期NOVA研究的回顾性RADAR分析显示,若患者基线体重<77 kg或者血小板计数小于15×109/L,以尼拉帕利200 mg QD作为起始剂量,可在确保疗效的同时缓解血液学毒副反应[4]。PRIMA研究也显示,基于体重和血小板计数的个体化给药方案,可降低血液学不良事件的发生率[2]


该患者系BRCA野生型,初始治疗中未使用贝伐珠单抗,可选择尼拉帕利一线维持治疗。根据RADAR分析,患者初始体重55 kg,血小板计数146×109 /L,故选择200 mg QD作为起始剂量。该患者服药期间血小板和血红蛋白水平平稳,耐受性良好,未观察到其他非血液学不良反应。该患者初始减瘤仅达R1,系高危复发患者,服用尼拉帕利维持治疗期间密切随访血CA125水平及影像学检查,至今无进展生存期已达31个月,获益时间长于PRIMA研究报道的平均水平。


遵循循证医学证据的尼拉帕利一线维持治疗、严密的影像学检查及肿瘤标志物等血液指标随访检测为这例高复发风险的晚期卵巢癌患者提供了规范化、常态化的治疗策略,成功延缓了肿瘤复发,成为高复发风险的卵巢癌患者的有效管理模式。希望通过本例高复发风险的晚期卵巢癌患者的维持治疗药物合理化选择经验分享,能为卵巢癌患者的规范化、常态化全程管理模式制定带来启发,为更广泛卵巢癌人群带来最优生存获益。


参考文献

[1] Liu MC, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2021. PMID: 33691564.

[2] Gonzalez-Martin A, et al. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391–2402. 

[3] NCCN Guidelines®. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1. 2021.  available at www.  nccn. org. 

[4] Mirza MR, et al. N Engl J Med. 2016; 375(22): 2154-2164.


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