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手术治疗不满意的BRCA野生型卵巢癌III期患者,如何规避高复发风险?

时间:2021/12/9 13:20:18     作者:

初始治疗 BRCA野生型 高复发风险 PARPi单药治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

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卵巢癌威胁着女性健康,卵巢癌患者在手术及化疗后行一线维持治疗可有效延缓复发,延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。一线维持治疗药物方案包括化疗药物(紫杉醇)、抗血管生成药物、PARP抑制剂。BRCA未突变患者应如何选择PARP抑制剂?维持治疗中应如何进行患者管理?本次分享的病例将给我们带来参考和经验借鉴。


病例回顾

基本资料

患者,女性,47岁,家族遗传病史及恶性肿瘤病史不详。

 

治疗经过

✔第一阶段:初始手术+术后化疗


患者于2019年10月11日因“下腹部不适1年,加重1周”入院。


妇科检查:外阴发育正常,已婚已产,皮肤色素无改变,无赘生物。宫颈光滑,直径2 cm,质地软,无接触性出血。盆腔触及巨大包块,达脐上两指,呈囊实性,固定,边界不清,子宫及双附件未触及。


肛诊:触及增厚结节,固定,指套退出无血染。


CT检查:盆腔内可见肿物,呈囊实性,形态不规则,边界不清,较大,横断面15.8×14.0 cm,肿块与阴道、子宫及邻近肠管界限不清,盆腔及腹股沟区未见明显肿大淋巴结,腹膜广泛增厚,网膜呈饼状,并可见多发结节、肿块,部分与邻近肠管分界不清。


肿瘤标志物:CA125>15726 U/ml,HE4>1500 pmol/L,CA199:17.28 U/ml。


患者入院完善相关检查后,考虑先行新辅助化疗,再予手术治疗。在间断给予紫杉醇+铂类、多西他赛+铂类、多柔比星脂质体+铂类化疗的时候,患者对紫杉醇、多西他赛、多柔比星脂质体均出现药物过敏反应,再经多学科(MDT)讨论后,予直接手术治疗,且未见明显手术禁忌证。


患者于2019年11月3日行初始肿瘤细胞减灭术(PDS)(全子宫双侧附件切除术+大网膜切除术+膈肌表面肿瘤切除术+肠系膜肿瘤切除术+肝肾隐窝种植灶切除+阑尾切除术)。


术后病理:双侧卵巢-右卵管低分化腺癌,(全子宫)子宫浆膜面、右侧盆壁和直肠表面、肝肾隐窝、膈肌表面、肠管系膜表面种植灶、大网膜肝曲、肝镰状韧带、大网膜、阑尾浆膜面见癌组织浸润。


手术困难,评价为不满意的肿瘤细胞减灭术,残留病灶位于肠系膜上、肠管表面、腹膜上,多发结节,直径1~3 cm。最终诊断:卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期。


术后于2019年11月28日至2020年5月30日行吉西他滨+奈达铂化疗8周期,化疗过程顺利,初始治疗后评估为完全缓解(CR)。


✔第二阶段:PARP抑制剂一线维持治疗


患者化疗后行基因检测提示:BRCA(-)。于2020年8月17日起口服用尼拉帕利 200 mg qd维持治疗。期间定期复查血常规、CA125,治疗1个月后因血小板轻度下降,进行饮食调整,其后恢复至正常范围。其余血常规结果稳定,未发生一级以上血液学不良反应,亦未出现严重恶心、呕吐等胃肠道非血液学不良反应,随访期间在服药1年后CA125由末次化疗后29.5 U/ml下降至10 U/ml以下(图1)。


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图1. 尼拉帕利维持治疗期间CA125变化情况


病例总结

本例患者入院后经相关检查,考虑盆腔巨大包块为卵巢恶性肿瘤。欲先行新辅助化疗,但三次化疗均出现药物过敏反应,故经多学科讨论,结合患者病情后决定直接予手术治疗。其后患者行卵巢癌肿瘤细胞减灭术,术中见到肿瘤广泛种植,盆腔紧密粘连,手术难度大,手术评价为不满意的肿瘤细胞减灭术。最终诊断为卵巢高级别浆液性腺癌ⅢC期。


术后行8周期吉西他滨+奈达铂化疗达CR。虽然患者基因检测为BRCA(-),但依然予尼拉帕利一线维持治疗,至今已逾14个月。治疗期间仅出现血小板轻度下降,调整饮食后即恢复至正常范围。且其余血常规结果稳定,未发生一级以上血液学不良反应,亦未出现严重恶心、呕吐等胃肠道非血液学不良反应,随访期间CA125波动下降。


专家点评

卵巢恶性肿瘤是女性常见恶性肿瘤之一,早期不易发现,晚期死亡率高,居妇科恶性肿瘤首位。包括尼拉帕利在内的PARP抑制剂的出现,有效地延长了晚期患者的生存期,改变了卵巢癌患者的治疗策略。



PRIMA研究是一项在晚期卵巢上皮性癌一线含铂化疗缓解后对比尼拉帕利与安慰剂维持治疗的Ⅲ期随机对照研究[1]。研究设计贴近临床需求,纳入所有生物标志物状态且存在高复发风险患者(排除Ⅲ期PDS术后R0患者)。研究结果显示,在总体人群中,尼拉帕利组较安慰剂组降低38%的疾病进展或死亡风险(mPFS 13.8个月 vs. 8.2个月;HR 0.62,95%CI 0.50~0.76)。


同时,在生物标志物不同的亚组分析中,均可看到尼拉帕利存在不同程度的获益。在同源重组修复缺陷(HRD)阳性患者中,尼拉帕利组较安慰剂组降低57%的疾病进展或死亡风险(mPFS 21.9个月 vs. 10.4个月;HR 0.43,95%CI 0.31~0.59);HRD阴性患者亦可从尼拉帕利治疗中获益(mPFS 8.1个月 vs. 5.4个月;HR 0.68,95%CI 0.49~0.94)。PRIMA研究结果表明:尼拉帕利一线维持治疗突破BRCA和HRD状态,实现全人群获益。


2020年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、中华医学会《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》、《中国卵巢癌PARP抑制剂维持诊疗指南》均推荐尼拉帕利用于一线维持治疗,且无论BRCA与HRD状态[2-4]


基于NOVA研究进行的RADAR分析提示,应综合体重及基线血小板计数决定尼拉帕利的起始剂量。基线体重<77 kg或基线血小板计数<150,000/µL,血小板减少症发生率较高,需要早期调整尼拉帕利药物剂量,在临床用药时医生应根据患者个体特征决定最佳用药策略。并且在维持治疗期间定期评估疗效和安全性,进行临床症状、体征、肿瘤标志物(如CA125、HE4)及影像学检查等,并需定期检测血常规,观察患者是否存在贫血、血小板减少、疲劳、恶心、呕吐、疲乏等不良反应,如有异常应及时对症处理。


结合本病例,患者为新诊断晚期卵巢癌患者,BRCA(-),经手术及术后化疗后达到CR,根据指南推荐予尼拉帕利维持治疗。根据患者体重和血小板计数制定起始剂量为200 mg qd,用药期间定期随访,未发生一级以上血液学不良反应,无明显不适,患者依从性良好,且CA125波动下降,维持治疗至今已逾14个月。本例患者的治疗经历显示了尼拉帕利良好的有效性与安全性,期待未来能开展更多联合治疗探索,为更多卵巢癌患者带来治疗希望。


参考文献

[1].A González-Martín, Potluri B, Vergote I, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[J]. OBSTETRICAL & GYNECOLOGICAL SURVEY, 2020, 75(1):29-31.

[2].NCCN Guideline-Ovarian cancer, 2020 V1.[3].中华医学会妇科肿瘤学分会.《现代妇产科进展》2020,29(5):321-328.

[3].中华医学会妇科肿瘤学分会.《现代妇产科进展》2020,29(5):321-328.

[4].鹿欣, 姜洁, 李宁,等. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J]. 现代妇产科进展, 2020, v.29(05):3-10.

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