上皮性卵巢癌（后文简称卵巢癌）主要包括浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和癌肉瘤等。早期卵巢癌发病隐匿，患者通常无症状，目前尚未建立有效的卵巢癌早期筛查和诊断方法¹。约 70% 的患者确诊时已为晚期，预后较差；>70% 的患者在初始治疗后 3 年内复发¹。手术联合化疗是卵巢癌初始治疗的经典方案，早期卵巢癌行全面分期手术，晚期卵巢癌行肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery, PDS），除个别Ⅰ期患者术后不需化疗外，绝大多数患者术后需辅助化疗。随着贝伐珠单抗和多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制剂在晚期卵巢癌治疗中的应用，维持治疗呈现出与手术和化疗同等的重要性 ，被称为晚期卵巢癌初始治疗的“三驾马车” ¹。

SOLO-1研究是首个证实PARP抑制剂一线维持治疗晚期卵巢癌疗效获益的Ⅲ期临床研究。该研究纳入携带BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌患者，在一线含铂化疗完全缓解或部分缓解（CR/PR）后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗²。5年随访数据显示²，奥拉帕利组中位PFS 达到 56.0 个月，而中位治疗时间仅 24.6 个月。中国亦参与了此项研究，中国队列的疗效和安全性数据与全球数据基本一致。

总生存（OS）被喻为肿瘤疗效评价的“金标准”，SOLO-1研究超长OS获益结果表明卵巢癌一线维持治疗迈入OS时代，奥拉帕利成功将PFS获益转化为具有临床意义的OS获益。在初次化疗结束后开始实验随机分组算起的7年这个时间节点，使用奥拉帕利维持治疗2年这一组中，有67.0%患者仍然生存；而在安慰剂组，只有46.5%的患者仍然生存。显示出使用奥拉帕利这一组的患者中，有更多的患者生存期超过7年³。SOLO-1研究结果表明， 奥拉帕利是首个在一线治疗BRCAm卵巢癌患者获得临床意义的OS获益的PARP抑制剂。

图1: SOLO-1研究OS数据³

PAOLA-1研究首次证实了奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者具有临床意义的OS改善，将PARPi的获益人群从BRCAm患者进一步拓展到HRD阳性患者，为HRD阳性患者一线维持治疗带来新的选择。该研究纳入接受含铂化疗联合贝伐珠单抗后达缓解的新诊断晚期卵巢癌患者，以2：1比例随机接受奥拉帕利+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗维持治疗，旨在评估奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗的疗效与安全性⁴。PAOLA-1长期随访数据显示，在HRD阳性亚组中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗mOS（75.2个月 vs 57.3个月，HR =0.62，95% CI 0.45~0.85），死亡风险降低38%⁴。尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在疾病进展后交叉接受了PARP抑制剂的治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍可为HRD阳性患者提供具有临床意义的OS改善，5年存活患者比例高达65.5%，5年OS率较安慰剂联合贝伐珠单抗组提高了17%⁴。PAOLA-1研究首次证实了PARP抑制剂联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者具有临床意义的OS获益，并且无论BRCA基因状态如何，OS均延长！

图2: PAOLA-1研究HRD阳性患者OS⁴

复发性卵巢癌的治疗选择非常有限，多项临床试验结果肯定了PARP抑制剂在铂敏感复发（PSR）维持治疗中临床获益¹。OS获益同样是PSR卵巢癌维持治疗的焦点，是临床最受关注的疗效指标之一。

SOLO-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评估奥拉帕利维持治疗gBRCAm的PSR卵巢癌患者的疗效和安全性⁵。其研究结果显示⁵，与安慰剂组相比，奥拉帕利维持治疗降低70%的疾病进展或死亡风险（中位PFS：19.1个月 vs 5.5个月；HR=0.30，95%CI 0.22~0.41）。最终OS结果显示：即使安慰剂组38%的患者出现了交叉治疗，奥拉帕利维持治疗仍可延长中位OS 12.9个月，降低死亡风险26%（中位OS：51.7个月vs 38.8个月；HR=0.74，95%CI 0.54~1.00）。SOLO-2研究对OS进行了敏感性分析，对安慰剂组中38%患者出现的跨组治疗进行校正后，奥拉帕利维持治疗可延长中位OS 16.3个月，降低死亡风险44%（中位OS：51.7个月vs35.4个月；HR=0.56，95% CI 0.35-0.97），显示奥拉帕利相比于安慰剂有临床意义的OS改善。

图3：SOLO-2研究OS结果⁵

另外L-MOCA研究为中国人群PARP抑制剂获益带来循证依据，并且在本土铂敏感复发人群中显示出了全人群OS获益。 L-MOCA是一项由中国研究者主导的III期、开放标签、单臂、多中心临床研究，入组224例亚洲铂敏感复发性卵巢癌患者，评估奥拉帕利单药维持治疗的临床疗效和安全性，其中中国卵巢癌患者占90%以上入组患者⁶。研究结果显示⁶，研究者评估的中位PFS为16.1个月；无论基因状态如何，奥拉帕利用于PSR患者均有疗效获益。L-MOCA研究公布的中期OS结果显示7，中位随访时间为40个月，全分析集（FAS）中位OS长达54.4个月（95%CI 43.8个月-NE）；其中BRCA突变型、BRCA野生型、HRD阳性、HRD阳性/BRCA野生型亚组的中位OS分别为NR（95%CI 51.9个月-NE）、44.3个月（95%CI 34.8个月-59.1个月）、59.1个月（95%CI 43.5个月-NE）和54.6个月（33.0个月-NE）。

PARP抑制剂的出现为晚期卵巢癌患者带来了长期生存获益，卵巢癌已经逐步进入“慢病化”管理阶段，全程管理变得愈发重要的同时，“活的久，更要活得好”的需求也愈发重要。安全性关乎患者生存质量，也影响着患者的依从性，维持治疗旨在长期控制疾病，药物安全性与治疗依从性是关键^8-11。

奥拉帕利安全性良好，SOLO-1和SOLO-2均显示出奥拉帕利不良事件导致停药较少，均有近90%患者能持续治疗^3，5。

图4：SOLO-1研究和SOLO-2研究安全性数据^3，5

PARP抑制剂在较低的药物浓度范围内就可能引起PARP-1/2靶点以外的功能蛋白抑制，从而导致相应的不良反应，这被称为“脱靶效应（off-target effect）”¹²。研究发现¹²，PARP抑制剂的某些不良反应与其“脱靶效应”有关。一项动物研究显示¹³，奥拉帕利具有更少的“脱靶效应”。

图5：临床前研究头对头对比5种PARP抑制剂脱靶作用¹³

动物研究还显示¹³，奥拉帕利在骨髓分布比例较少，可能与更少的血液学毒性有关。一项Meta分析数据也验证了这一假设，研究评估了使用PARP抑制剂的患者出现严重血液学毒性的发生率和相对风险，奥拉帕利在中性粒细胞减少，血小板减少，贫血发生的风险低于尼拉帕利¹⁴。

2024 ESMO大会发布的一项奥拉帕利最大样本量真实世界数据佐证了奥拉帕利安全耐受性良好、血液学毒性小¹⁵。DIM研究纳入了全国33家中心的799例卵巢癌患者，涵盖了1线至≥3线内的新诊断和铂敏感复发的卵巢癌患者，其安全性数据极有代表性。奥拉帕利治疗过程中，大部分不良事件发生在最初的1-3个月，因此该真实世界中安全性数据收集也集中在开始用药的前6个月¹⁵。

入组的799例卵巢癌患者，有796例纳入分析，其中新诊断患者和铂敏感复发患者分别占比61.6%和38.4%，III-IV期患者83.7%，既往治疗线数1-2线89.3%，3线及以上占比10.7%。其中有476例患者有BRCA检测结果，BRCAm患者占比87.8%，研究结果显示，TEAE（治疗期间的不良事件）发生率为43.1%，3级及以上TEAE的发生率为8.5%，TESAE（治疗期间的严重不良事件）发生率为3.4%，导致停药的TEAE发生率2.6%，AESI发生率2.0%，可见奥拉帕利在中国患者中耐受性良好¹⁵。

图6：DIM研究结果¹⁵