【关键信息】

（1）“OS”是临床研究中衡量肿瘤治疗疗效的“金标准”。

（2）奥拉帕利是目前唯一一个在卵巢癌一线维持治疗中，兼具PFS和OS临床获益的PARP抑制剂。SOLO1和PAOLA-1研究中，安慰剂组后续使用PARP抑制剂的比例高达44.3%和45.7%，均高于PRIMA研究中的37.8%。

（3）在这种情况下，奥拉帕利仍然在BRCAm和HRD阳性人群中取得一致性的显著的OS获益。

【导读】晚期卵巢癌一线维持治疗的新药物层出不穷，然而真正实现短期和长期均显著获益的药物仍屈指可数。2024年9月，ESMO公布了新诊断的晚期高级别卵巢癌的一线维持治疗领域的新数据，更新整合本领域的系列研究核心数据有助于医生和患者更加全面、准确的理解和选择治疗策略。

一

PARPi较安慰剂治疗的患者PFS和OS均显著延长才是真获益

SOLO1研究结果显示奥拉帕利VS安慰剂组中位PFS分别为56.0个月VS 13.8个月（HR=0.33; 95% CI 0.25~0.43），5年PFS率为48% vs 21%。亚组分析显示，无论术后是否可见卵巢癌残余病灶，无论含铂化疗达到完全或部分缓解，奥拉帕利均可显著延长PFS，OS亦显著获益，中位生存期较安慰剂组显著延长超9个月。在SOLO1研究长达7年的随访过程中，不论外部综合治疗如何变化，奥拉帕利组相对于安慰剂组患者的长期OS获益仍旧明显（7年OS率67% VS 46.5%）。

PAOLA-1研究结果显示奥拉帕利+贝伐组VS安慰剂+贝伐组中位PFS分别为46.8个月 VS 17.6个月（HR=0.41; 95% CI 0.32~0.54）。

PRIMA研究结果显示尼拉帕利VS安慰剂组中位PFS分别为13.8个月VS 8.2个月（HR=0.62; 95% CI 0.50~0.76），5年PFS率为22% VS 12%。在总生存期方面，不论是中位OS还是5年OS率均与安慰剂相当（表1），无论患者HRD状态如何，尼拉帕利维持治疗组与安慰剂对照组之间OS结果无差异，未见患者获益。

表1. 晚期卵巢癌一线维持治疗研究结果汇总

*PAOLA-1研究的HRD阳性患者中位OS组间差异显著（HR=0.62， 95%CI 0.45-0.85）。PRIMA研究的HRD阳性患者中位OS组间差异不显著（HR=0.96， 95%CI 0.70-1.29）。

二

PARP抑制剂研究亚组人群的获益情况及其与总体获益的一致性

HRD/BRCAm高危卵巢癌患者的一线维持治疗是诊疗的难点，也是药物疗效评估的关键亚组。研究数据显示，SOLO-1研究、PAOLA-1研究和PRIMA研究中BRCAm患者OS的组间比较显示，奥拉帕利相较安慰剂组的HR=0.55（95% CI 0.40-0.76），奥拉帕利+贝伐相较安慰剂+贝伐组的HR=0.62（95% CI 0.45-0.85），尼拉帕利相较安慰剂组的HR=0.94（95% CI 0.63-0.1.41）（图1）。由此可见，奥拉帕利对HRD/BRCAm高危患者仍显著有效与总人群获益趋势一致，而尼拉帕利不仅在总人群中OS与安慰剂无差别，在HRD/BRCAm高危患者人群也没有相对获益。值得注意的是目前中国人群HRD检测普及程度上不高，HRd unknown组反而有明显受损可能（HR 1.39， 95%CI 0.88-2.19）。

此外，尼拉帕利组起始剂量不仅包含固定剂量（FSD, 315/484，65%），还设置了个体化起始剂量（ISD, 169/484，35%），个体化起始剂量通常不足300mg，体现了治疗安全性的平衡可能更为困难。疗效分析显示尼拉帕尼FSD组合ISD组OS与安慰剂的差异仍均不显著（HR 0.95，95% CI 0.75-1.21 VS HR 1.15， 95% CI 0.83-1.60）。

图1. SOLO-1研究、PAOLA-1研究和PRIMA研究中BRCAm患者的OS生存曲线

三

晚期卵巢癌患者PARPi一线维持治疗进展后续治疗的优先选择

PRIMA研究患者疾病进展后的继续接受PARP抑制剂治疗的患者中，入组到尼拉帕利组59.6%（34/57）的患者（其中HRd亚组61.5%（24/36））和安慰剂组57%（53/93）（其中HRd亚组 62.3%（38/61）的患者接受了奥拉帕利治疗，这对整个研究患者OS的延长提供了明显助力。安慰剂组患者进展后，仅31%入组安慰剂治疗的患者选择了跨组使用该项试验药物尼拉帕利（表2）。可以窥见，在欧美人群的临床实践中，临床医生及进展期卵巢癌患者对真正能够改善预后的PARP抑制剂治疗药物之首选为奥拉帕利。

表2. PRIMA研究后续治疗情况

应注意，在SOLO-1和PAOLA-1研究中，安慰剂组同样出现了后续使用PARP抑制剂的情况，且整体交叉比例（SOLO-1的44.3%及PAOLA-1的45.7%）均高于PRIMA研究中的37.8%（图2）。

图2. SOLO-1、PAOLA-1和PRIMA中后续使用PARPi情况

随着时间推移，卵巢癌其他综合治疗例如手术质量、新技术等治疗效果不断提高。研究数据显示，其他进展后可能延长OS的序贯治疗，如手术、放射治疗在PRIMA研究中尼拉帕利组和安慰剂组的占比分别为15.8% VS 15.0%，8.4% VS 7.7%，这些因素在两个组分布较均衡，然而尼拉帕利较安慰剂仍无中位OS优势（46.6个月VS 48.8个月）。相比之下，SOLO-1研究的患者多种序贯治疗在奥拉帕利组较安慰组大幅降低，如继续接受PARPi治疗的患者占比分别为14.6% VS 44.3%（表1）。奥拉帕利对晚期卵巢癌患者总生存的优势明显，无惧其他治疗的跨组干扰。

康玫教授

上海市第一人民医院科研处/临床研究中心统计师

中国临床肿瘤学会青年委员会统计小组成员

上海申康医院发展中心临床研究方法学联盟成员

主持上海申康中心研究型医师创新转化能力培训项目（统计师专项）1项，参与国家科技部重点研发计划“病原学与防疫技术体系研究”专项1项、科技部“重大新药创制”专项1项，作为统计师负责人支撑局级重大多中心临床研究项目6项、注册类医疗器械临床试验2项，参与省部级、局级多中心临床研究项目20余项。

发表SCI文章26篇，第一作者论文包括Lancet infectious diseases, Lancet Microbe, Trends in Microbiology, J Clin Endocrinol Metab等, 于Lancet杂志发表临床研究方法学correspondence 1篇，累计IF 180余分。多项研究成果被Lancet infectious diseases引用。

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3. DiSilvestro P, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617.

4. Ray-Coquard I, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2416-2428. 

5. Ray-Coquard I, et al. ESMO 2022. Abstract LBA29.

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