关键信息
1、既往研究大多认为是“捕获”在PARP抑制剂的治疗机制中起到了关键作用，近期Nature杂志发布重磅研究，颠覆性地提出对PARP酶催化抑制是PARP抑制剂的重要机制。
2、PARP的捕获水平与PARP抑制剂的活性并不十分相关，相反，PARP捕获可能与更高的骨髓毒性相关。
3、对于部分PARP抑制剂的体外研究显示，奥拉帕利对于PARP-1的催化抑制能力较强，捕获能力中等。奥拉帕利兼顾疗效和安全性，经临床和真实世界研究证实。
晚期卵巢癌预后较差，以PARP抑制剂为代表的创新靶向药物的应用，让卵巢癌患者的生存时间不断延长1。奥拉帕利是目前临床应用广泛的PARP抑制剂，自2018年在中国获批第一个适应症以来，为广大卵巢癌患者带来生存获益。在这种情况下，大量PARP抑制剂药理机制研究随之开展。
Nature近日发布了Thanos D. Halazonetis团队的里程碑研究，颠覆性地针对“合成致死”机制提出：在同源重组缺陷的癌细胞中，PARP抑制剂杀死癌细胞的方式是通过抑制PARP酶，继而制造转录-复制冲突（TRCs），导致DNA双链断裂2。本文邀请到了国内药学专家沙先谊教授和资深妇科肿瘤专家林仲秋教授，深度剖析PARP抑制剂的作用机制，并结合PARP抑制剂的各项临床研究，分享临床经验。
自2012年证实PARP抑制剂的捕获机制后，学界大多认为捕获在PARP抑制剂的机制中起关键作用。本次发布的研究如何解读PARP抑制剂的作用机制？与既往有何不同？
沙先谊教授：本次Nature杂志发布的新研究对PARP抑制剂“合成致死”作用机制做出了颠覆性的解读。
PARPs家族可分为5个亚组，其中第一组为DNA损伤依赖性PARPs，以PARP-1为代表，负责超过90%的腺苷二磷酸核糖基化修饰。DNA损伤触发PARP-1，它促进DNA修复并维持细胞生存。PARP抑制剂阻止PARP-1的功能，中断DNA修复，特别是在同源重组修复缺陷（HRD）的细胞中，这会导致细胞死亡，这就是"合成致死"的原理10。"合成致死"涉及两个主要方面（图1）：抑制PARP-1的催化活性（简称"抑制"）和对PARP捕获（简称"捕获"）3。
图1. PARP抑制剂“合成致死”的两种主要机制3，
（注：SSB：单链断裂；DSB：双链断裂）
此前，学界大多认为是“捕获”在PARP抑制剂的治疗机制中起到了关键作用，但Halazonetis团队敏锐察觉到了一个异常现象：有些研究发现PARP抑制剂对PARPs的抑制能力，与对PARPs的捕获能力的相关性很差。Halazonetis团队发现，PARP抑制剂的活性与PARPs的捕获水平并不十分相关，而是与转录-复制冲突依赖性DNA损伤反应水平密切相关。进行了PARP1和PARP2敲除的研究后，研究得出PARP抑制剂是通过抑制PARP1的活性诱发转录-复制冲突，进而导致DNA损伤8。此外，Halazonetis团队发现，仅仅抑制PARP1酶活性就足以诱导同源重组缺陷细胞的死亡2。
这项研究再次确认了PARP抑制剂通过抑制PARP-1的催化活性，是实现其“合成致死”效应的核心机制，这对临床如何选择PARP抑制剂并指导未来的临床开发或具有重要意义2。
Q：这项研究对我们临床选择PARP抑制剂有什么启示？我们又该如何理解“捕获”对于PARP抑制剂临床疗效的作用？
沙先谊教授： PARP抑制剂作用机制中，“捕获“和”抑制“谁是“合成致死”的主角目前仍是该领域的热门研究话题，在选择PARP抑制剂时，或可综合评估PARP抑制剂的“抑制”和“捕获“能力来进行选择。
PARP抑制剂中，奥拉帕利对PARP的半抑制浓度仅为1.2nmol/L，远低于维拉帕利和尼拉帕利（表1），对PARP的催化活性有较强的抑制作用4。
表1.部分PARP抑制剂的催化活性抑制能力及对PARP的捕获能力4
而对“捕获”能力而言，此前研究表明：PARPs捕获与细胞毒性有关。一项动物研究探索了在SUM149PT异种移植模型中维拉帕利、奥拉帕利和他拉唑帕利的抗肿瘤活性和PK/PD。研究显示PAPR抑制剂的“捕获“能力是骨髓毒性的关键驱动因素，受最大耐受剂量影响，PARP抑制剂的”捕获“能力未能转化为更好的临床效果（图2）。在PARPs捕获能力的表现上，他拉唑帕利和尼拉帕利排在第一和第二位（表1）4-5。
此外，Halazonetis团队认为，降低捕获潜能可减少PARP抑制剂的毒性，而不影响疗效2。体外研究对部分PARP抑制剂（奥拉帕利、维拉帕利、他拉唑帕利、卢卡帕利和尼拉帕利）进行分析，奥拉帕利的捕获能力中等（表1），但具有较强的抑制作用4。综合来看，奥拉帕利对于PARP酶催化抑制作用较强，捕获能力在维拉帕利、他拉唑帕利、尼拉帕利、卢卡帕利中表现适中，或可进一步结合临床试验和真实世界研究结果来指导临床对于PARP抑制剂的使用。
图2. MTD下不同捕获能力的PARP抑制剂表现出类似的肿瘤生长抑制5
Q：结合PARP抑制剂相关的临床研究和真实世界研究，应如何评估当前各项PARP抑制剂的治疗效果和安全性？
林仲秋教授：目前在国内市售的PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）均可带来PFS获益，但目前奥拉帕利是唯一*在新诊断晚期卵巢癌研究中有临床意义的OS获益的PARPi（基于其SOLO1研究中奥拉帕利单药用于BRCAm患者维持治疗结果，和PAOLA1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性患者的维持治疗结果）。此外，对PSR卵巢癌患者而言，奥拉帕利也是BRCA突变患者唯一*有临床意义的OS获益数据的PARP抑制剂。
在卵巢癌一线治疗领域，SOLO-1研究生存数据表明：奥拉帕利组中位OS仍未达到，7年生存率达67.0%，相较安慰剂死亡风险降低45%6。PAOLA-1研究的OS结果显示：奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性患者，奥拉帕利联合贝伐珠单抗OS获益优于贝伐珠单抗单药（5年生存率：65.5% vs 48.4%），中位OS达75.2个月（数据成熟度＜50%，贝伐珠单抗单药中位OS：57.3个月）7。
而在卵巢癌PSR中，奥拉帕利SOLO-2研究显示，奥拉帕利对于BRCA1/2突变的PSR卵巢癌患者，在接受含铂化疗后，奥拉帕利单药维持治疗中位OS长达51.7个月，安慰剂组中位OS 为38.8个月（HR=0.74，95% CI 0.54-1.00），是目前PSR卵巢癌领域唯一* 用于BRCAm患者有临床意义上 OS获益的PARP抑制剂（图3）8。L-MOCA研究发现，奥拉帕利维持治疗PSR 卵巢癌患者，无论患者BRCA突变状态如何，奥拉帕利单药维持治疗均观察到了OS获益，总体人群中位OS为54.4个月9。
图3. 奥拉帕利治疗BRCA1/2突变的PSR卵巢癌患者生存获益8
药理机制不仅与疗效相关，也与药物安全性息息相关。一项Meta分析纳入6项RCTs，共2270例卵巢癌患者，评估3个已上市PARP抑制剂(奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利)在疗效和安全性之间的差异。结果分析显示，奥拉帕利整体不良反应风险相对较低10。真实世界研究显示，不同的PARP抑制剂的安全性不同11。
总结
1、Nature杂志发布里程碑研究，革新了“合成致死”机制，重新强调了PARP抑制剂的对于PARP酶的抑制是“合成致死“的关键作用。此外，PARP抑制剂的“捕获”能力与细胞毒性正相关。
2、学界对于PARP抑制剂抑制还是捕获对于肿瘤细胞的合成致死的作用仍存在争议，但就目前的药理学研究而言，奥拉帕利对于PARP酶催化抑制作用较强，“捕获”能力在PARP抑制剂中属于中等。
3、奥拉帕利是唯一*在HRD阳性的晚期新诊断卵巢癌和PSR BRCAm卵巢癌研究中均具有临床意义上的OS获益的PARPi，且安全性经真实世界研究验证。
*唯一：截止至2024年8月，综合ASCO/ESMO大会公布数据以及用关键词advanced ovarian和PARP抑制剂在PubMed数据库搜索临床研究结果
研究介绍
SOLO1：一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心的大型临床Ⅲ期研究，纳入391例携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者，在含铂化疗后随机接受奥拉帕利300mg bid（N=260）或安慰剂（N=131）治疗，主要终点为研究者评估PFS，研究旨在评价奥拉帕利用于携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌含铂化疗后一线维持治疗的获益。
PAOLA-1研究：一项多国多中心、随机、双盲、3期临床研究，纳入806例一线化疗联合贝伐治疗有反应的新诊断晚期卵巢癌患者，随机分配至接受奥拉帕利300mg bid+贝伐15mg/kg q3w（N=537）或安慰剂+贝伐（N=269）治疗，奥拉帕利或安慰剂的给药持续最长24个月，贝伐给药持续15个月，主要终点为研究者评估的PFS，并由盲法独立中央审查（BICR）进行敏感性分析。
SOLO-2研究：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，纳入295例铂敏感复发性卵巢癌且有BRCA1/2突变的患者，随机2:1分配至奥拉帕利300mg bid（N=196）或安慰剂（N=99），主要终点为研究者评估PFS，评估在含铂化疗后达到完全或部分缓解且倒数第二次含铂化疗完成后至疾病复发大于6个月的铂敏感复发性BRCA胚系突变的卵巢癌患者中，奥拉帕利®单药维持治疗的疗效。
L-MOCA研究：一项开放、单臂、多中心研究，纳入220例在铂类为基础的化疗后达到完全或部分缓解的铂敏感复发性卵巢癌患者，予奥拉帕利300mg bid治疗，主要终点为研究者评估PFS，评估奥拉帕利单药维持治疗的临床疗效和安全性。该研究是由中国研究者主导的卵巢癌国际多中心研究，主要纳入亚洲人群，其中91.5%为中国患者。
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