【关键信息】此前基于DUO-E研究公布的数据，首次展示了免疫联合PARP抑制剂奥拉帕利可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著获益，革新了一线治疗格局，为患者带来治疗用药新选择。此次2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DUO-E研究中一线化疗联合度伐利尤单抗随后维持治疗使用度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利在不同临床因素下的无进展生存期（PFS）结果[1]，以壁报形式公布，再次夯实度伐利尤单抗联合奥拉帕利能为子宫内膜癌患者带来获益的成果。
子宫内膜癌是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年增高，并呈现年轻化趋势。晚期或复发性子宫内膜癌预后不佳，化疗耐药性问题显著。近年来，免疫联合方案正成为新的治疗选择，借此契机，我们特别邀请国内妇瘤领域两位重要专家就此话题发表个人学术观点，湖南省肿瘤医院王静教授将围绕2024年ESMO年会中子宫内膜癌的最新研究进展接受采访，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授将就相关研究做学术点评。
一
子宫内膜癌领域诊疗成果颇丰，2024年ESMO大会迎来多项新进展
子宫内膜癌是三大妇科恶性肿瘤之一，尽管多数早期子宫内膜癌患者预后良好，但仍有部分患者初诊时已是晚期。晚期或复发性子宫内膜癌预后不佳，治疗进展十分有限，化疗耐药性问题显著，迫切需要新的治疗方案。近年来，靶向治疗、免疫治疗以及抗体偶联药物（ADC）在子宫内膜癌领域取得了一定突破。TROP2在诸多实体瘤中高表达，是ADC研发的热门靶向之一。今年ESMO大会上多项靶向TROP2的ADC药物在妇科肿瘤领域相关研究登台亮相。王静教授指出，Ⅱ期TROPION-PanTumor03研究探索了单药Dato-DXd治疗子宫内膜癌或卵巢癌患者的疗效，以微型口头报告公布研究结果[2]。另外王静教授团队在此次大会上，以微型口头报告形式公布一项TROP2靶向ADC药物芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗复发或转移性宫颈癌的结果[3]。
免疫治疗是子宫内膜癌领域探索热点之一，此前在2023年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，NRG-GY018[4]和RUBY研究[5]证明，一线化疗联合免疫检查点抑制剂可以明显改善转移性和复发子宫内膜癌患者的预后，提高生存率。在今年ESMO大会上，一项帕博利珠单抗+化疗±放疗对比化疗±放疗辅助治疗新诊断的高危子宫内膜癌患者的Ⅲ期研究结果也值得关注[6]。而免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂是另一种值得探索的治疗方案，临床前研究证实，PARP抑制剂具有免疫调节特性，可以增强肿瘤细胞的免疫应答。DUO-E研究正是基于这一背景，探讨了免疫治疗联合PARP抑制剂的可能性。2024年ESMO大会公布了DUO-E研究中一线化疗联合度伐利尤单抗随后维持治疗使用度伐利尤单抗±奥拉帕利在不同临床因素下的PFS结果[1]。
二
DUO-E研究引领免疫联合治疗新潮流，夯实度伐利尤单抗±奥拉帕利带来PFS获益
DUO-E研究是一项三臂、随机对照、国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者，旨在评估一线卡铂和紫杉醇（CP）联合度伐利尤单抗（D），随后在维持期使用度伐利尤单抗联合或不联合奥拉帕利（O）治疗新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效。研究共纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ期或Ⅳ期复发性子宫内膜癌患者，按1:1:1的比例随机分配至CP组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、CP+D组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、CP+D+O组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）3个治疗组。王静教授强调，DUO-E研究中纳入了近30%的亚洲人群，这增加了对中国患者治疗反应的代表性。
此前DUO-E研究在2023年ESMO上首次公布研究数据[7]，并在今年SGO[8]和ASCO[9]大会上更新了相关研究数据。既往研究数据显示，相较于单纯化疗，无论是联合使用度伐利尤单抗还是在此基础上添加奥拉帕利，均能显著改善患者的PFS。基于DUO-E研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，用于治疗dMMR晚期或复发性子宫内膜癌。欧洲药品管理局（EMA）在此基础上，新增批准度伐利尤单抗联合化疗作为一线治疗，随后奥拉帕利联合度伐利尤单抗维持治疗用于pMMR晚期或复发性子宫内膜癌，为子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择。
本次ESMO大会公布了DUO-E研究中一系列临床因素对PFS获益的影响，包括年龄、体重指数（BMI）、既往是否接受过手术、化疗以及放疗。研究结果表明：在dMMR人群中，CP+D组对比CP组在所有亚组中显示出一致性的PFS获益（HR均＜1）（图1）；在pMMR人群中，联合奥拉帕利治疗策略可以进一步提高患者的PFS（HR均＜1）（图2），证实免疫联合PARP抑制剂在pMMR患者中的疗效[1]。
图1 dMMR人群在不同临床因素下PFS获益森林图
图2 pMMR人群在不同临床因素下PFS获益森林图
王静教授表示，本次ESMO大会更新的结果不仅为晚期/复发性子宫内膜癌提供了新的治疗策略，也为未来的研究提供了新的方向。作为子宫内膜癌的常见分子分型之一，dMMR患者对免疫单药治疗的反应较好。同时对于人群更多的pMMR患者，采用免疫联合治疗策略可进一步提升患者获益。目前免疫联合疗法用于晚期/复发性子宫内膜癌已经获得FDA和EMA的批准上市，日本及其他国家的药品监管机构正在对度伐利尤单抗与奥拉帕利联合疗法的上市申请进行审查，期待度伐利尤单抗与奥拉帕利联合疗法也能早日在中国获批上市。
三
MSI检测意义重大，子宫内膜癌更多新治疗方案的探索值得期待
子宫内膜癌的分子分型分为4类：MSI突变，POLE突变，低拷贝数型，高拷贝数型。临床中约有30%子宫内膜癌患者为MSI-H/dMMR，王静教授指出，NCCN指南和CSCO指南均推荐对子宫内膜癌广泛进行MMR及MSI检测。MSI检测在化疗药物选择、预后预测和免疫检查点抑制剂获益人群筛选等方面具有重要意义。
除了免疫疗法在子宫内膜癌发挥了显著疗效，靶向HER2、TROP2等疗法也逐渐在这一领域显示出很大前景。近期，ADC已成为癌症靶向治疗的前沿。ADC药物德曲妥珠单抗由抗HER2单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂有效载荷和可裂解连接子组成。王静教授提出，目前FDA已授予德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期实体瘤的突破性疗法认证，由于德曲妥珠单抗在DESTINY-PanTumor02[10]表现出的疗效，NCCN指南已推荐德曲妥珠单抗用于HER2阳性晚期子宫内膜癌的二线及以上治疗。
此外，ADC药物与免疫检查点抑制剂可能具有协同作用，ADC药物联合PD-1单抗在子宫内膜癌领域显示出良好的前景。2024年AACR年会发布的一项Ⅱ期研究数据表明，在中位随访4.7个月的情况下，接受叶酸受体α（FRα）靶向ADC药物索米妥昔单抗联合帕博利珠单抗治疗的患者（n=6/16）中有37.5%的患者达到了客观缓解[11]。王静教授展望道，ADC药物在妇科肿瘤领域显示出巨大的潜力，有望成为改善晚期/复发恶性妇科肿瘤患者预后的重要治疗手段，未来有待探索更多新型ADC药物及联合治疗模式、探索预后生物标志物、全面评估和科学处理药物相关不良反应，最大程度保证患者治疗疗效和生存质量。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授表示，DUO-E研究探索了免疫治疗联合PARP抑制剂（奥拉帕利）这一新型联合模式在新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者中的应用，研究结果首次证实了免疫疗法与PARP抑制剂相结合可为这类患者带来显著临床改善的潜力。更值得注意的是，子宫内膜癌患者中dMMR人群占比约为20%-30%，而pMMR人群占比约为70%-80%，DUO-E研究证实PARP抑制剂（奥拉帕利）的加入，使免疫检查点抑制剂疗效不明显的pMMR患者获得了更佳的临床获益，因此DUO-E研究具有突破性的临床意义。
基于DUO-E研究在携带pMMR和dMMR人群中的突破性成果，FDA批准了度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，用于治疗dMMR晚期或复发性子宫内膜癌。EMA在此基础上，新增批准度伐利尤单抗联合化疗作为一线治疗，随后奥拉帕利和度伐利尤单抗联用维持治疗用于pMMR晚期或复发性子宫内膜癌，为子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择。DUO-E研究中亚洲人群占比接近30%，也期待这一疗法早日在中国获批，为国内的子宫内膜癌患者带来更多治疗选择和切实的临床获益。
DUO-E研究开启了PARP抑制剂联合免疫治疗在子宫内膜癌治疗中的应用之路，未来如何通过精准地分子分型，发现具有生物活性的肿瘤标志物，为子宫内膜癌患者带来更多获益还需要进一步深入研究。对于子宫内膜癌未来的探索方向是更精准、更个体化人群区分，找到治疗效果最佳的患者群体，从而最大程度地提高患者的生存获益。
王静教授
湖南省肿瘤医院主任医师，医学博士，博士生导师
湖南省肿瘤医院早期临床研究中心顾问
“肿瘤药学杂志”主编
CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会临床研究专业委员会主任委员
吴小华教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇科肿瘤MDT首席专家
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任
中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员
中国抗癌协会上海抗癌协会 常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主任委员
曾任国际妇病学会(IGCS)教育委员会委员、亚大地区理事候选人
美国妇科肿瘤学会(SGO)国际委员会委员
美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等
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