核心摘要
子宫内膜癌是全球范围内最常见的妇科恶性肿瘤之一，晚期或复发性子宫内膜癌应用传统化疗方案预后不佳。目前，免疫联合方案正成为新的治疗选择。
近日，基于DUO-E Ⅲ期临床试验结果，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）同时批准度伐利尤单抗联合奥拉帕用于治疗错配修复功能正常（pMMR）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者以及度伐利尤单抗用于治疗错配修复缺陷（dMMR）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。
试验结果显示，与对照组相比，度伐利尤单抗和奥拉帕利联合方案使pMMR子宫内膜癌患者的疾病进展或死亡风险降低了43%（HR=0.57；95% CI：0.44-0.73），两组的中位无进展生存期（PFS）分别为15.0个月与9.7个月。
此外，与对照组相比，度伐利尤单抗方案使dMMR患者的疾病进展或死亡风险降低了58%（HR=0.42；95% CI：0.22-0.80），度伐利尤单抗组的中位PFS尚未达到，对照组的中位PFS为7.0个月。
值此重要时刻，中国医学论坛报特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授围绕本次获批的关键信息及DUO-E研究进行解读，并分享此次获批对子宫内膜癌患者的重要意义。
免疫治疗联合PARP抑制剂破局，弥补子宫内膜癌患者临床治疗未满之需
子宫内膜癌是发达国家和我国部分发达城市女性生殖系统最常见的恶性肿瘤[1]。大多数子宫内膜癌患者确诊时肿瘤局限于子宫内，预后较好，5年生存率约为80%~90%[2]，但晚期（Ⅲ~Ⅳ期）患者的预后通常较差，5年生存率低于20%[3]。新诊断晚期或复发性子宫内膜癌的标准治疗包括卡铂联合紫杉醇的铂基化疗，但由于其化疗耐药性问题显著，限制了治疗效果的进一步提升。近年来，免疫治疗在子宫内膜癌领域取得了一定突破[4]，对于所有子宫内膜癌患者中占比20%~30%的dMMR子宫内膜癌患者[5]，免疫疗法联合化疗正在成为其新的标准治疗。但约占70%~80%的pMMR子宫内膜癌患者[6-7]，仍迫切需要新的治疗方案。
DUO-E研究[8]是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估一线卡铂+紫杉醇联合度伐利尤单抗，随后在维持治疗期间使用度伐利尤单抗联合或不联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效。
研究共纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ期或Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，按1:1:1的比例随机分配至CP组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、CP+Durva组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、CP+Durva+Ola组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）3个治疗组。
研究的双重主要终点分别是CP+Durva组 vs CP组与CP+Durva+Ola组 vs CP组的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、安全性和耐受性。研究分层因素包括患者的MMR状态、疾病阶段以及地域。既往已有多项研究证明免疫检查点抑制剂（ICI）与PARP抑制剂之间存在相互协同作用，为DUO-E研究最终的成功奠定了基石。
DUO-E研究首次证明了免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂对晚期/复发性子宫内膜癌的临床获益
截至2023年4月12日，在意向治疗（ITT）人群中，CP+Durva+Ola组与CP+Durva组的中位PFS分别为15.1个月和10.2个月，与CP组（9.6个月）相比，分别降低疾病进展或死亡风险45%和29%（图1）。两个治疗组与对照组的生存曲线在6个月后便明显呈现分离状态，体现了治疗组明确的治疗优势。
图1 ITT人群PFS生存曲线
同时，PFS亚组分析发现，在所有亚组中，相较于CP组，CP+Durva+Ola组与CP+Durva组的表现均更为优异。这意味着无论PD-L1表达状态或MMR状态如何，患者均可从度伐利尤单抗和奥拉帕利治疗中获益。
在pMMR亚组中，CP组中位PFS为9.7个月，CP+Durva组中位PFS为9.9个月，CP+Durva+Ola组的中位PFS为15.0个月。相较于CP组，CP+Durva+Ola组的疾病进展或死亡风险显著降低了43%（图2）。结果提示，在pMMR患者中，联合奥拉帕利维持治疗可进一步提高患者PFS。既往研究表明免疫联合化疗主要在dMMR患者中取得获益，但DUO-E研究进一步证实了免疫联合PARP抑制剂在pMMR患者中的疗效。
图2 pMMR亚组PFS生存曲线
而在dMMR亚组中，相较于CP组（中位PFS为7.0个月），CP+Durva组（中位PFS未达到）疾病进展或死亡风险显著降低了58%，而CP+Durva+Ola组（中位PFS为31.8个月）疾病进展或死亡风险显著降低了59%（图3）。结果提示，度伐利尤单抗单药或与奥拉帕利联合使用，相比传统的化疗，均能为这部分患者带来更好的治疗效果和生活质量。
图3 dMMR亚组PFS生存曲线
在此次OS中期分析中，OS数据尚不成熟，CP组中位OS为25.9个月，CP+Durva+Ola组与CP+Durva组的中位OS均未达到。相较于CP组，CP+Durva+Ola组与CP+Durva组疾病进展或死亡风险分别降低了41%和23%，均呈现出了良好的获益趋势（图4）。在这两个治疗组中，患者的生存期得到了延长，显示出治疗方案的有效性和潜在的临床价值。
图4 ITT人群OS生存曲线
此外，安全性结果显示，在总体治疗阶段，各组间任何不良事件（AE）发生率相似，最常见的AE包括贫血、恶心、疲乏或无力，维持治疗期间大多数AE均为低级别事件。同时，出现AE时通常不用停药，而是可以通过剂量调整进行管理。尽管CP+Durva+Ola组中≥3级AE发生率较高，但各组中的情况与该方案中各组分的已知安全性一致，表明度伐利尤单抗联合奥拉帕利的安全性符合预期且在可控范围之中。
继FDA获批DUO-E用于治疗dMMR晚期或复发性子宫内膜癌后，EMA在此基础上，新增批准用于pMMR晚期或复发性子宫内膜
DUO-E研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会首次亮相时[9]，同步见刊于国际顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology，此后先后荣登2024年美国妇科肿瘤学会（SGO）大会和2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会，更新了次要疗效终点及其亚组分析、BRCA突变状态亚组分析和安全性结果[10-13]。学界对DUO-E研究的持续关注，不仅体现了其在妇科肿瘤领域的重大意义，也彰显了全球医学界对于创新治疗方案的迫切需求。
得益于DUO-E研究的积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年6月便批准了度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后进行度伐利尤单抗单药维持治疗，用于患有dMMR的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。
短短两个月后再传喜讯，基于DUO-E研究MMR状态亚组探索性分析结果，欧盟委员会遵循了人用药品委员会的积极意见，批准2类人群：（1）度伐利尤单抗联合化疗作为一线治疗，随后奥拉帕利和度伐利尤单抗联用维持治疗用于携带有pMMR的子宫内膜癌；（2）度伐利尤单抗联合化疗，随后度伐利尤单抗单药维持治疗也被批准用于携带有dMMR的子宫内膜癌。
目前，日本及其他几个国家的药品监管机构正在对度伐利尤单抗与奥拉帕利联合疗法的上市申请进行审查。这些进展充分展示了DUO-E研究在携带pMMR和dMMR人群中的突破性成果。而此次欧盟批准度伐利尤单抗与奥拉帕利联合疗法的适应证，不仅为子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择，还为免疫检查点抑制剂（ICI）联合PARP抑制剂疗法的应用树立了新的里程碑。
总体而言，DUO-E研究证明，与标准化疗相比，度伐利尤单抗联合铂类化疗治疗后，使用度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利维持治疗可为新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著的临床获益，尤其是在pMMR人群中，更显示出了PARP抑制剂的作用。同时，根据亚组分析的结果，总人群中疗效的改善可归因于度伐利尤单抗在dMMR人群中的出色疗效。随着更多数据的积累和研究的深入进行，ICI联合PARP抑制剂治疗方案在更广泛人群中的益处有望逐步显现。值得注意的是，DUO-E研究中亚洲人群占比接近30%，这增加了对中国患者治疗反应的代表性。期待ICI联合PARP抑制剂疗法也能早日在中国获批，为国内的子宫内膜癌患者带来新的希望。
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