放疗和化疗作为妇科恶性肿瘤常用的治疗手段，所致骨髓抑制尤其是中性粒细胞减少，为最常见的血液系统不良反应，严重者可出现中性粒细胞减少性发热（FN）。在一定程度上可导致放化疗延迟和剂量减小，不仅影响患者预后，亦可继发严重感染、中毒性休克乃至危及患者生命。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）作为防治中性粒细胞减少的主要药物，其规范、合理的应用不仅能够预防和治疗放化疗相关的中性粒细胞减少症，更重要的是可保障妇科肿瘤放化疗的如期实施。目前，国内妇科肿瘤领域对中性粒细胞减少症的风险评估与防治水平虽有明显提高，但尚未臻规范统一。为规范管理妇科恶性肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症，推进G-CSF类药物的合理应用，中国抗癌协会宫颈癌专业委员会、中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会、中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组在《妇科恶性肿瘤化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）的中国专家共识（2023版）》的基础上进行扩充和更新，最终形成本共识，旨在为妇科肿瘤医生制定临床决策提供参考与借鉴。更新内容包括：（1）新增重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）预防、治疗妇科恶性肿瘤单纯放疗/同步放化疗相关中性粒细胞减少症的临床管理路径、用法用量及循证医学证据。（2）新增介绍放化疗引起中性粒细胞减少的发生机制。（3）更新FN的定义。（4）更新一级预防内容。

本共识推荐级别及其代表意义见表1。

1 妇科恶性肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症

放化疗是妇科恶性肿瘤的主要治疗手段。骨髓对放射线高度敏感，接受放疗的患者可出现以中性粒细胞减少为主的骨髓损伤；化疗导致的严重血液学毒性也以中性粒细胞减少为主，严重者可影响患者的后续治疗乃至预后。

1.1 中性粒细胞减少症的定义  

中性粒细胞减少症是指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜2.0×10⁹/L。按照美国国立卫生研究院和国家癌症研究所常见不良事件通用术语5.0版分级评价标准（CTCAE），将ANC分为4级：1级：1.5×10⁹/L≤ANC＜2.0×10⁹/L为（轻度）；2级：1.0×10⁹/L≤ANC＜1.5×10⁹/L（中度）；3级：0.5×10⁹/L≤ANC＜1.0×10⁹/L（重度）；4级：ANC＜0.5×10⁹/L（危及生命）。

FN定义为单次口腔温度≥38.3℃或温度≥38℃持续时间超过1h伴ANC＜0.5×10⁹/L，或虽然ANC＜1×10⁹/L但预计48h内ANC可能降至≤0.5×10⁹/L。

1.2 中性粒细胞形成的生理过程及分布  

中性粒细胞起始于骨髓中的造血干细胞。造血干细胞首先分化为多能祖细胞，然后分化为粒细胞-单核细胞祖细胞。在集落刺激因子的作用下，粒细胞-单核细胞祖细胞进一步转化为成髓细胞，经过早幼粒、中幼粒、晚幼粒、杆状核细胞的系列演进过程，以成熟中性粒细胞形式释放到外周血。此过程大约需要7~14d。中性粒细胞释放至外周血后的半衰期约为8~12h。通常情况下，骨髓成熟中性粒细胞储备量约为2.5×10¹²个，每24h可产生中性粒细胞6×108~4×10⁹个。

1.3 放化疗期间中性粒细胞减少症的病理生理特点 

正常情况下，骨髓粒细胞生长、成熟和释放与外周血成熟粒细胞的衰老、死亡和清除呈动态平衡状态。然而，放疗和化疗会打破这种平衡。放疗可直接作用于对放射线高度敏感的骨髓和淋巴组织，抑制骨髓各类造血细胞的分裂增殖，直接杀伤粒细胞或引起染色体改变，从而导致外周血粒细胞减少。骨髓损害程度与放射剂量大小、照射范围和部位、照射时长等有关。

化疗药物为细胞毒性药物，对快速增殖的细胞和组织杀伤力较强，可抑制骨髓的造血功能，使其无法增殖分化为新的成熟的中性粒细胞，外周血原有中性粒细胞凋亡之后无法得到补充，致使外周循环中性粒细胞数目减少，当中性粒细胞数目降至1.0×10⁹/L及以下时，机体抵抗力下降，容易继发感染。

化疗所致中性粒细胞减少症的发生与化疗药物的种类和剂量密切相关。应用细胞周期特异性化疗药物如紫杉醇、吉西他滨等化疗患者，外周血ANC通常在化疗第7~14天降至最低，化疗第14~21天得以恢复。而使用多柔比星、环磷酰胺等细胞周期非特异性药物，外周血中性粒细胞则在第10~14天跌至最低，第21~24天后恢复。因此，在临床工作中建议患者于化疗8~14天检查血常规，以了解外周血中性粒细胞计数变化。

2 FN发生风险评估

某些妇科恶性肿瘤，尤其是卵巢癌及妊娠滋养细胞肿瘤，肿瘤细胞增殖周期较短，对化疗相对较为敏感，标准剂量与规律疗程的化疗可达到控制肿瘤细胞生长、改善患者预后的目的；化疗药物剂量、疗程不足有可能诱导肿瘤耐药，降低患者预期疗效和缩短患者生存时间。为确保既定化疗方案顺利实施，减轻骨髓抑制，预防FN发生并避免化疗剂量减量或延长化疗时间间隔，化疗前应全面规范评估患者FN的发生风险，采取合理的预防措施。妇科恶性肿瘤化疗前FN的发生风险评估内容主要包括治疗目的（新辅助/辅助性化疗、放疗期间增敏性化疗、治疗性化疗和姑息性化疗）、化疗方案（药物种类、用药方式、药物剂量、用药频率）和患者自身的风险因素以及既往是否接受过放化疗等；但目前尚无一致的风险评估模型。

2.1 化疗相关因素  

本共识依据妇科恶性肿瘤化疗后FN发生的风险，将常用化疗方案分为低危、中危、高危3级：（1）低危化疗方案，FN的发生率＜10%。（2）中危化疗方案，FN的发生率为10%~20%。（3）高危化疗方案，FN的发生率＞20%。常用妇科恶性肿瘤化疗方案所对应的FN发生风险、3/4级中性粒细胞减少症发生率见表2。

随着免疫检查点抑制剂在临床的应用越来越广泛，免疫检查点抑制剂联合化疗逐渐成为子宫颈癌/子宫内膜癌的重要治疗手段，但目前与FN发生风险及联合使用G-CSF相关的数据有限，故可借鉴化疗相关的预防和治疗方案。

2.2 患者相关风险因素  

患者身体状况与FN的发生风险密切相关，并且是不容忽视的最重要因素，尤其是接受中高危化疗方案的妇科恶性肿瘤者，患者的自身因素在某种程度上决定了是否需要预防性使用G-CSF。因此，无论接受何等级风险化疗方案，本共识均推荐对患者本身的身体因素进行全面综合评估，精准评判FN可能发生的风险等级。患者自身因素具体包括：（1）接受足剂量强度化疗，年龄65岁以上。（2）持续性中性粒细胞减少症。（3）合并有放疗史或化疗史。（4）肿瘤合并骨髓转移。（5）近期手术史和（或）有开放性创伤。（6）伴有某些内科合并症，如肝功能不全（胆红素＞20mg/L）、肾功能不全（肌酐清除率＜50mL/min）、内分泌代谢性疾病等。（7）营养状况不良。（8）恶性血液系统和淋巴系统疾病。（9）慢性免疫抑制状态如人类免疫缺陷性病毒（HIV）感染、器官移植/自身免疫性疾病应用免疫抑制剂者。（10）既往有FN发生史。FN发生风险需综合患者自身状况及化疗方案全面评估，并给予个体化的预防方案。

3 G-CSF的药学特性及药代动力学特点

G-CSF类药物主要包括rhG-CSF和PEG-rhG-CSF，可有效预防和治疗中性粒细胞减少症。rhG-CSF进入体内后主要经肾脏清除，与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。PEG-rhG-CSF由rhG-CSF与20ku的聚乙二醇交联并经纯化获得，由于分子质量及结构的改变，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF的半衰期延长，可由中性粒细胞介导清除，平稳升高白细胞，不易酶解，生物稳定性增强，免疫原性与抗原性降低。

rhG-CSF和PEG-rhG-CSF两者作用机制相同，即均通过与造血细胞表面的受体相结合，促进粒细胞系祖细胞的分化、增殖，从而诱导中性粒细胞成熟，兼具增强成熟中性粒细胞的生存能力。PEG-rhG-CSF可调节免疫状态，增加CD3+、CD4+T细胞的比例及T细胞受体的多样性。药代动力学模型显示，rhG-CSF多天持续给药与PEG-rhG-CSF单次给药的ANC曲线一致，呈双峰型，第1峰是骨髓储备的成熟中性粒细胞释放入血，第2峰是经过一系列增殖、分化，粒系造血祖细胞演变为成熟的中性粒细胞并释放至外周血。

目前第三代G-CSF已在国内上市，均为长效剂型，由于妇科恶性肿瘤患者的循证证据较少，本共识暂不涉及。

4 化疗相关中性粒细胞减少症的预防和治疗

4.1  化疗期间预防性应用G-CSF

4.1.1 一级预防  

一级预防即在每个化疗周期前进行FN发生风险评估，并根据评估结果预防性使用G-CSF。结合化疗方案发生FN的风险等级及患者自身风险因素，本共识建议如下：（1）接受高风险化疗方案者，无论治疗目的如何，均推荐预防性应用G-CSF。（2）接受中风险化疗方案，如同时合并≥1个患者自身风险因素者，建议预防性使用G-CSF。（3）对于接受低风险化疗方案者，本共识不推荐预防性应用G-CSF，如果患者伴有≥2个自身风险因素，可考虑预防性使用G-CSF。

4.1.2二级预防  

二级预防是指拟定化疗的前一个周期发生FN或出现化疗剂量限制性中性粒细胞减少，于下一周期化疗时给予预防性G-CSF。鉴于化疗在妇科恶性肿瘤患者中的特殊地位，建议优先使用G-CSF以确保原有方案顺利进行，实现足剂量和高密度的化疗以保障患者生存获益，不宜减小化疗剂量。

4.1.3 预防性应用G-CSF的用法和用量  

rhG-CSF：5μg/kg，皮下注射，1次/d，在骨髓抑制性化疗结束后次日或3~4d开始应用，至ANC恢复到接近或达到正常范围。

PEG-rhG-CSF：（1）用药时间：结束化疗后24~72h皮下注射，具体给药时机参考产品说明书。给药时间与下一周期化疗时间之间应至少间隔12d。（2）用法：固定剂量6mg或按患者体重100μg/kg个性化给药，皮下注射1次。（3）本共识不推荐PEG-rhG-CSF用于单周化疗方案的预防性应用。

推荐意见：前次化疗发生FN或出现剂量限制性中性粒细胞减少以及接受高风险化疗方案的妇科恶性肿瘤患者，推荐预防性应用G-CSF（推荐级别：1类）；接受中风险化疗方案并且患者合并≥1项自身相关风险因素，建议给予预防性G-CSF（推荐级别：2A类）；接受低风险化疗方案者，不建议预防性使用G-CSF，如患者合并≥2个自身相关风险因素，可酌情预防性应用G-CSF（推荐级别：2A类）；PEG-rhG-CSF可预防性用于3周化疗方案（推荐级别：1类）；PEG-rhG-CSF可预防性用于双周化疗方案（推荐级别：2A类）。

4.2 预防性应用G-CSF临床获益证据  

合理地预防性应用G-CSF，不仅能在某种程度上降低化疗相关中性粒细胞减少症的发生率及严重程度，还可缩短中性粒细胞减少症的持续时间。临床研究表明，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF疗效及安全性相当，但使用更加便捷，每周期仅需注射1次即可达到升高白细胞效果。由于诸多原因，如患者依从性差、非工作时间用药不便或医师意愿，rhG-CSF真实世界应用中基本存在延迟用药和提前停药的情况，影响患者临床获益。

Li等开展了一项研究旨在评估PEG-rhG-CSF预防卵巢癌患者FN的疗效，共纳入84例患者，以1∶2随机分为研究组和对照组，大多数接受紫杉醇联合铂类的化疗方案，其中研究组全程使用PEG-rhG-CSF，对照组仅在化疗第一周期给予rhG-CSF，后续G-CSF的使用由临床医生决定，结果表明：共有33例患者发生38次FN，其中研究组有4例（16.7%），对照组有29例（48.3%）；33例发生FN的患者接受G-CSF二级预防，预防性使用rhG-CSF的对照组8例患者中有5例再次出现FN，PEG-rhG-CSF预防性应用者无一例发生FN，推测可能与rhG-CSF应用时间不足有关，提示真实世界中，预防性使用PEG-rhG-CSF能更有效地降低FN的发生率。故在非特殊情况下，建议使用PEG-rhG-CSF预防化疗相关中性粒细胞减少症，以保障患者化疗方案能够按时、足剂量、足疗程实施；此外，每个化疗周期仅需使用1次，可减轻患者多次注射的痛苦。

手术是妇科恶性肿瘤的重要治疗手段，与FN的发生密切相关。李小丹等通过多中心、回顾性临床研究，用以比较卵巢癌辅助化疗过程中预防性使用PEG-rhG-CSF的临床疗效，共纳入76例卵巢上皮性癌患者，经初始肿瘤细胞减灭术后，接受卡铂联合紫杉醇化疗，将患者分为PEG-rhG-CSF一级预防和二级预防两组，结果发现，第一、二周期化疗中，一级预防组3/4级中性粒细胞减少症的发生率显著低于二级预防组，故认为，术后接受化疗的妇科肿瘤患者可考虑PEG-rhG-CSF一级预防。

4.3 治疗性应用G-CSF  

对于中性粒细胞减少症的妇科恶性肿瘤患者，治疗性应用G-CSF的指征包括：

（1）年龄＞65岁。（2）ANC＜1.0×10⁹/L。（3）既往发生过FN。（4）中性粒细胞减少持续时间预计＞10d。（5）脓毒血症。（6）感染性肺炎或临床上有记载的其他感染。（7）住院期间发热。（8）侵袭性真菌感染。

若患者已发生FN且本周期已给予预防性PEG-rhG-CSF，一般不推荐追加应用rhG-CSF。当判定为持续性中性粒细胞减少，即ANC＜0.5×10⁹/L，持续时间≥3d，基于患者安全考量，可适当补充应用rhG-CSF。

治疗性应用G-CSF：（1）rhG-CSF：皮下注射，5μg/（kg·d），用药至ANC达到或接近正常值。（2）PEG-rhG-CSF：①单次皮下注射，不建议在使用化疗药物前12d至化疗后24h期间内给药；②用量：固定剂量6mg或按照患者体重100μg/kg计算剂量。

推荐意见：若妇科肿瘤化疗合并中性粒细胞减少症患者满足≥1项治疗性应用指征，推荐应用rhG-CSF（推荐级别：1类），也可酌情使用PEG-rhG-CSF治疗（推荐级别：2B类）。

5 单一放疗相关中性粒细胞减少症的预防和治疗

作为妇科恶性肿瘤的重要治疗手段，单纯放疗很少引起骨髓抑制。当患者历经多周期、足够的剂量和疗程的化疗后，或者合并中-高危FN风险患者，有充分的接受补充放疗指征时，患者发生骨髓抑制的风险明显增加，本共识建议适度放宽G-CSF预防性应用的指征。美国国立综合癌症网络（NCCN）造血生长因子临床实践指南推荐G-CSF治疗放疗相关中性粒细胞减少；接受单纯放疗但ANC≤0.5×10⁹/L，且可能存在潜在长期的严重粒细胞减少患者，强烈推荐应用治疗性G-CSF。

推荐意见：接受单纯放疗但ANC≤0.5×10⁹/L，且可能存在潜在长期的严重中性粒细胞减少患者，推荐治疗性应用G-CSF（推荐级别：2A类）；对于仅接受单纯放疗者，需结合妇科肿瘤治疗史和拟行实施放疗措施，决策G-CSF预防性使用策略（推荐级别：2B类）。

6 同步放化疗相关中性粒细胞减少症的预防和治疗

晚期子宫颈癌和子宫内膜癌的主要治疗手段是同步放化疗，同时也是发生FN的最重要风险因素之一。当患者接受可能发生中-高危FN风险化疗时，如基于治疗需要必须进行同步放疗时，一般需要采取措施以预防FN发生。有鉴于此，基于良好的循证基础，本共识对于预防性使用G-CSF给予谨慎分类推荐。

随着对G-CSF病理生理机制的深入研究以及放疗设备和技术的更新，妇科肿瘤界对同步放化疗期间应用G-CSF有了新的认识，对其可行性逐渐持肯定态度。最近，在一项纳入487例患者、观察同步放化疗联合预防性应用G-CSF的Ⅲ期、随机对照临床研究中，180例患者接受预防性应用G-CSF≥1个周期，其中60例患者接受一级预防，120例患者接受二级预防，其余307例患者未行预防性干预。研究结果显示，与未预防性应用G-CSF组相比，预防性应用G-CSF组所有周期的FN发生率均显著降低（17% vs. 29%，P＜0.001）；同时，预防性应用G-CSF组的FN发生率明显低于未应用组（10% vs. 22%，P=0.002），但两组的安全性和生存获益无显著差异。此项研究提示，同步放化疗期间可给予G-CSF，且一级预防优于二级预防。因此，最新版的NCCN造血生长因子临床实践指南（2024.V3）亦做出相应的调整，建议同步放化疗期间可谨慎应用G-CSF预防。

妇科恶性肿瘤同步放化疗期间预防性应用G-CSF的临床研究较少，多为PEG-rhG-CSF相关研究。一项小样本随机、对照研究，用以评估子宫颈癌患者同步放化疗期间预防性应用PEG-rhG-CSF的有效性及安全性。该研究共纳入60例患者，以2∶1的比例随机分为研究组和对照组，患者均接受顺铂联合紫杉醇同步放化疗方案，研究组给予PEG-rhG-CSF预防性应用，对照组使用治疗性rhG-CSF，结果表明，研究组FN发生率、3/4级中性粒细胞减少症发生率、化疗延迟率均显著低于对照组，结论提示，预防性应用G-CSF能够保障患者完成全周期抗肿瘤治疗，某种程度上保障了患者的生存获益。另有研究发现，接受顺铂联合紫杉醇化疗及同步放疗的子宫颈癌患者，给予预防性应用PEG-rhG-CSF能够降低中性粒细胞减少症的发生率。一项随机对照研究纳入40例以顺铂联合多西他赛为基础的子宫颈癌同步放疗患者，结果也表明同步放化疗期间预防性应用PEG-rhG-CSF能够预防中性粒细胞减少及相关不良事件，具有良好的安全性。基于上述研究，本共识专家观点认为，在妇科肿瘤放疗期间，尤其对于同步联合3周化疗方案者，可考虑预防性使用PEG-rhG-CSF以降低中性粒细胞减少症发生率，且安全性良好。

对于接受同步放化疗的妇科恶性肿瘤患者，G-CSF可用于治疗相关中性粒细胞减少。一般PEG-rhG-CSF使用后12~24h发挥药效，48h即可改善中性粒细胞减少，PEG-rhG-CSF改善中性粒细胞增殖率和ANC均高于rhG-CSF。

PEG-rhG-CSF可促进中性粒细胞增殖和分化，注射1次后的有效血药浓度能够维持长达12d。患者接受同步周化疗方案时，化疗损伤新生幼稚中性粒细胞，损害造血干细胞，导致骨髓细胞减少或死亡，故不推荐预防或治疗性PEG-rhG-CSF应用于放疗联合同步周化疗者。

推荐意见：妇科恶性肿瘤接受标准同步放化疗时，推荐参考化疗相关的一/二级预防性应用G-CSF原则（推荐级别：2B类）；合并中性粒细胞减少症者，推荐参考化疗相关的治疗性G-CSF使用原则（推荐级别：1类），经验性同步使用3周化疗方案者，可有条件地选择治疗性应用PEG-rhG-CSF（推荐级别：3类）；不推荐放疗同步周化疗应用PEG-rhG-CSF（推荐级别：2A类）。

7 G-CSF不良反应及处理

G-CSF的主要不良反应为骨痛，发生率为10%~30%，一般表现为腰骶部类似于“重感冒”的酸痛感，大多出现在白细胞的恢复期，程度为轻中度，通常无需处理，症状严重者需药物治疗，可选择对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药。因自身合并症、药物不良反应、药物间的相互作用等因素而不适合使用非甾体抗炎药者可选择抗组胺类或阿片类药物。G-CSF药物过敏反应不多见，一旦发生多为轻型，如皮疹、荨麻疹等，经对症治疗即可恢复，极罕见有发生心血管系统和呼吸系统的严重过敏反应者。注射相关的不良反应包括注射部位疼痛、红肿、硬结等，多为偶发，可自行缓解，无需处理。

8 结语

中性粒细胞减少症是妇科恶性肿瘤放化疗期间最常见的血液学不良反应，严重中性粒细胞减少症及FN会降低患者生存获益，甚至导致死亡。规范化管理中性粒细胞减少症极为重要，希望本共识提出的规范化管理路径能为广大临床医师提供指导和参考，进而提高规范化诊疗能力，全程保障患者安全。由于临床证据不足，本共识尚未解决所有的问题，同步放化疗期间应用G-CSF的长期安全性及单周化疗方案使用PEG-rhG-CSF等方面仍存在一定分歧。后续希望能开展相关临床研究，助力进一步提升规范化诊疗能力。妇科恶性肿瘤放化疗期间预防性或治疗性应用G-CSF，需根据患者自身情况、不同地区的医疗卫生水平以及资源可及性制定合适的诊治方案，本共识不排除其他指南、共识或专家意见所推荐干预措施的合理性。