尼拉帕利一线维持治疗在BRCA野生型/HRD阴性晚期卵巢黏液性癌患者中的应用探索
时间：2022/2/18 10:40:23 作者：
栏目：OC档案室 浏览量：3175
卵巢上皮性癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其病理类型包括浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、卵巢内膜样癌、透明细胞癌等，其中以卵巢浆液性癌最为多见。长期以来学术界习惯性将卵巢上皮性癌归为一类，而对于不同病理类型的卵巢癌的分层研究较少，因此目前治疗手段的临床获益多指对于总体卵巢上皮性癌人群。
随着尼拉帕利等聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的问世，为卵巢上皮性癌患者的维持治疗注入了新鲜血液，手术辅以化疗联合维持治疗模式也逐渐进入了大众视野。尼拉帕利维持治疗可延长晚期卵巢上皮性癌全人群的无进展生存期，但对于少见病理类型卵巢癌患者的治疗缺乏临床证据与经验。本次分享尼拉帕利一线维持治疗用于BRCA野生型同源重组修复缺陷（HRD）阴性卵巢黏液性腺癌患者一例，探讨PARPi在少见病理类型卵巢癌群体中的应用潜力。
刘春花 副主任医师
病例回顾
基本资料
患者女性，49岁，无家族遗传病史及恶性肿瘤病史。
治疗经过
✔第一阶段：新辅助化疗+手术+术后化疗
2020年4月患者因“下腹胀”至外院就诊，在该院行CT检查（2020-04-08）提示盆腔囊实性占位伴盆腔积液，囊腺癌可能大；腹水涂片（2020-04-10）见少量成团高度异型细胞，倾向腺癌细胞。2020-04-11在该院予“紫杉醇+卡铂”方案（TC方案）静脉化疗1个周期。2020年5月行“盆腔肿块穿刺活检术”，病理示少量癌组织呈腺样排列。2020-05-05再次予TC方案静脉化疗1个周期。
患者2020-05-21因“拟诊‘盆腔恶性肿瘤’，外院化疗2次后半月”来我院就诊。
妇科检查
外阴已婚已产式，阴道畅；宫颈肥大；宫体前位，饱满；左附件区增厚，右附件区可扪及大小约12 cm囊实性包块，活动度尚可。
血肿瘤指标
CA125：596.30 U/ml；CA199：66.39 U/ml；CA72-4：130.20 U/ml；HE-4：435.70 pmol/l。
CT成像（图1）
盆腔恶性肿瘤化疗后，盆腔右侧囊实性占位，大小约12.6 cm×9.4 cm；腹膜及肠系膜增厚模糊，腹盆腔积液；肝胃间隙及后腹膜、双侧髂血管旁及腹股沟小淋巴结。
初步诊断
盆腔恶性肿瘤（化疗2个周期后），卵巢来源可能大
患者于2020-05-25在全麻下行“卵巢癌肿瘤细胞减灭术”（全子宫+双附件+大网膜+阑尾切除术）。
术后病理
游离卵巢：腺癌伴轻度变性，倾向黏液性腺癌，癌组织分化中等，局灶为低分化；游离输卵管：未见癌侵犯；宫颈及颈管：慢性炎；子宫内膜：增生期样改变；子宫肌壁间：平滑肌瘤、腺肌瘤；左侧附件：未见癌侵犯；阑尾：未见癌转移；大网膜：见癌转移。
免疫组化
腺癌伴轻度变性，倾向黏液性腺癌，ER（+，30%，强度：弱-中等）、PR（+，5%，强度：弱-中等）、Ki67（+，15%）。
术后诊断
卵巢黏液性腺癌Ⅲc期
术后自2020-06-20至2020-10-21，患者接受了6个周期的含铂化疗（TC方案）。末次化疗血CA125检测结果为3.69 U/ml（图2）。化疗结束后，行PET-CT检查未见明显异常。初始治疗后评估病情达到完全缓解（CR）。
✔第二阶段：PARPi一线维持治疗
患者术后行基因检测，结果显示BRCA无致病突变，HRD阴性。自2020年11月起口服尼拉帕利200 mg qd至今，期间曾出现I~II级恶心、呕吐等胃肠道反应，未来院处理，3周后症状逐渐消失。服药期间未出现骨髓抑制及肝肾功能异常，尼拉帕利剂量未调整且无用药中断。
维持治疗期间血CA125、HE-4水平在正常范围内波动（图3）。2021-08-18复查CT未见肿瘤复发征象（图4）。
图3. PARPi维持治疗期间血CA125、HE-4变化情况
病例总结
患者在外院诊断为盆腔恶性肿瘤，予TC方案新辅助化疗2个周期后来我院行“卵巢癌肿瘤细胞减灭术”+TC方案术后化疗6个周期，初始治疗后评估为CR。结合患者基因检测结果，给予尼拉帕利200 mg qd一线维持治疗至今13个月。治疗期间患者仅出现过较轻的一过性胃肠道反应，随访肿瘤标志物水平在正常范围内波动，影像学检查未见肿瘤复发征象。
专家点评
何爱琴 教授
南通大学附属肿瘤医院主任医师，硕士生导师，学科带头人，南通大学附属肿瘤医院妇瘤科主任。
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会委员，江苏省抗癌协会妇瘤专业委员会副主任委员，江苏省医学会妇瘤专业委员会委员，江苏省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组委员，南通市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员，南通市医学会妇产科分会副主任委员，南通市医师协会妇产科分会副主任委员。
卵巢黏液性癌是卵巢上皮性癌的一种组织学亚型，发病率低，属于少见病理类型卵巢癌，占原发性卵巢癌的3%~4%，其与浆液性癌都归属于卵巢上皮性癌。迄今为止，关于原发性/复发性卵巢癌的临床研究大多将上皮性卵巢癌归为一类，导致两者目前的治疗手段和方法大同小异。但卵巢黏液性癌的组织学、分子学、临床表现及预后与其他上皮性癌不尽相同，因此制定基于病理类型的个体化治疗方案显得尤为重要。
有研究指出，晚期黏液性卵巢癌较浆液性卵巢癌患者的预后更差，转移率更高。相较于高级别浆液性卵巢癌，晚期黏液性卵巢癌的侵袭性生物学行为及对铂类化疗药物的低反应性导致患者的不良预后[1]。
目前晚期上皮性卵巢癌患者的初始治疗方案为手术+辅助化疗+一线维持治疗[2]，因卵巢黏液性癌对于含铂化疗相对耐药，理想的肿瘤细胞减灭术成为了良好预后的关键。HRD在卵巢黏液性癌中占比很低，仅为0.5%[3]，可能会影响肿瘤细胞对PARPi的敏感性[4]。然而，令人欣慰的是，PRIMA研究[5]结果证实，对于HRD阴性的患者，尼拉帕利也能使疾病进展或死亡风险下降32%。基于这样的循证依据，本例BRCA野生型/HRD阴性的卵巢黏液性癌患者应用了尼拉帕利200 mg qd一线维持治疗，在至今13个月的治疗期间病情稳定，无复发征象，为患者带来了临床获益。基于更长时间的随访，有望为卵巢黏液性癌患者的维持治疗提供更多循证证据。
参考文献
[1] 李静，孔为民. 卵巢黏液性癌和浆液性癌的临床病例特点及生存比较[J]. 中国临床医生杂志. 2016, 44(10):78-81.
[2] 卢淮武，许妙纯，张钰豪，等.《2021 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南（第1版）》解读［J］. 中国实用妇科与产科杂志，2021,37(4): 457-466.
[3] 中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会. 黏液性卵巢癌诊断与治疗中国专家共识(2021年版)[J]. 2021, 21(7): 577-588.
[4] Gorringe KL, Cheasley D, Wakefield MJ, et al. Therapeutic options for mucinous ovarian carcinoma. Gynecol Oncol, 2020, 156(3): 552-560．
[5] Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2019; 381(25): 2391-2402.
