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吴令英教授：初始卵巢癌维持治疗“优化管理”之术

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【编者按】卵巢癌是全球第七大常见癌症，也是我国妇科恶性肿瘤的首位死亡原因。卵巢癌死亡率高的主要因素之一是由于其无症状性，难以早期发现，75%的患者确诊时即为晚期。尽管一线含铂化疗有较高的应答率（约70%~80%），但一线治疗后高达70%的患者会在3年内复发。一旦复发通常会不断复发，且复发时间间隔逐渐缩短，直至发展为难治性的铂耐药状态。如何减少复发、延长生存是卵巢癌治疗的关键目标。而维持治疗正是在手术+化疗的基础上，延长无铂间期，减少复发，并最终延长生存的有效手段。其中，一线维持治疗更是重中之重。本文中，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院吴令英教授就初始卵巢癌维持治疗的发展和突破进行了回顾和总结。


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一、初始卵巢癌维持治疗现状



多年来，针对卵巢癌的维持治疗有诸多探索，首先化疗药物中紫杉醇经GOG178研究证实，仅有PFS获益而无OS改善，且这一方案增加毒性事件的发生，指南已不再推荐。

抗血管生成药物贝伐珠单抗经GOG218、ICON7、GOG213、OCEANS等研究证实，化疗联合贝伐珠单抗治疗后继续贝伐珠单抗维持治疗能够延长PFS，但效果并不显著。

PARP抑制剂最早在铂敏感复发卵巢癌的维持治疗中显示出很好的疗效，并已成为标准方案。在一线维持治疗中，最早由SOLO1研究证实了PARP抑制剂在gBRCA突变患者中的疗效，PAOLA-1研究证实了PARP抑制剂+抗血管生成药物在BRCA突变和HRD阳性患者中的疗效，但在HRD阴性患者中未能表现出显著获益。此后尼拉帕利的PRIMA研究实现了重大突破，首次在晚期卵巢癌全人群一线维持治疗中获益，BRCA突变、BRCA野生型/HRD阳性、HRD阴性患者均有显著获益，开启了卵巢癌一线维持治疗的新篇章。


二、PRIMA研究详细回顾



PRIMA研究是评估尼拉帕利对比安慰剂用于晚期卵巢癌患者一线维持治疗疗效的国际III期随机、双盲、安慰剂对照研究。研究纳入新诊断的、组织病理证实的、接受一线含铂化疗后响应且存在高复发风险的晚期卵巢癌患者。35%的患者为IV期患者，67%的患者接受了NACT，99.6%的III期患者PDS术后有可见残余病变。
 

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PRIMA研究首次纳入了所有类型的新诊断晚期卵巢癌患者，不局限于BRCA突变，HRD阳性、BRCA野生型、HRD阴性患者也被囊括其中，患者类型更加全面。

研究显示，尼拉帕利一线维持治疗不仅显著降低HRD阳性患者疾病进展或死亡风险，亦降低所有患者疾病进展或死亡风险。整体人群中，尼拉帕利组复发或死亡的风险降低了38%；HRD阳性人群中，尼拉帕利组复发或死亡风险降低了57%。

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亚组分析也显示，尼拉帕利一线维持治疗各亚组人群均有显著获益。其中BRCA突变者获益最大，尼拉帕利组PFS达到了22.1个月，复发或死亡风险降低60%；在BRCA野生型/HRD阳性患者中，尼拉帕利组PFS达到19.6个月，复发或死亡风险降低50%。在HRD阴性患者中，尼拉帕利是唯一一线维持治疗获益的PARP抑制剂，患者复发或死亡风险降低32%。

2021年SGO会议上，PRIMA研究公布其最新分析，在ITT人群中，与安慰剂组相比，接受PDS或IDS的患者使用尼拉帕利一线维持治疗的疗效相似；不同手术时机和残留病灶状态下，尼拉帕利一线维持治疗均显著获益，且IDS+VRD患者疾病进展风险降低最多，达到59%，这一数据将可能对未来卵巢癌的手术方式产生影响。

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PRIMA研究是第一个证实尼拉帕利用于初治晚期卵巢癌含铂化疗后一线维持治疗在所有生物标志物亚组中，均有明确获益的PARP抑制剂。尼拉帕利一线维持治疗延长生存，降低死亡风险，延长至下次治疗的时间。同时研究采用了个体化起始剂量——体重<77 kg和/或血小板计数<150,000/μL的患者，起始剂量为200 mg QD；体重≥77 kg和/或血小板计数≥150,000/μL的患者，起始剂量为300 mg QD，不良反应可管可控，没有发现新的安全性信号。

基于PRIMA研究，尼拉帕利定位中国卵巢癌患者，结合中国卵巢癌治疗现状，调整研究设计方案，入组III期手术后R0的患者，兼顾BRCA状态和HRD状态，包括gBRCA阴性患者，发起中国第一个PARP抑制剂用于卵巢癌全人群一线维持治疗的III期多中心临床研究PRIME研究。期待PRIME研究数据的公开，拉开中国PARP抑制剂一线维持治疗的序幕。


三、初治晚期卵巢癌患者维持治疗“优化管理”之术



与传统治疗相比，靶向治疗延长所有卵巢癌患者无进展生存时间，PARP抑制剂使卵巢癌的治疗转变为手术+化疗+维持治疗的综合管理模式，并且除了PARP抑制剂单药维持治疗，PARP抑制剂联合维持治疗也取得了一些成果。对于一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期卵巢癌患者，PARP抑制剂+贝伐珠单抗维持治疗可使BRCA突变或HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性患者并无额外获益。

综合现有的研究数据可以看出，与非突变携带者相比，BRCA突变的卵巢癌患者对靶向治疗的应答率更高，无进展生存期延长更多，HRD亦是同理。因此，基因检测对初始卵巢癌治疗和预后至关重要，全球指南建议卵巢癌初次病理确诊时即进行BRCA基因检测，考虑HRD检测，利于PARP抑制剂疗效预测和预后判断。

在实际临床中，大约25%的卵巢癌患者具有BRCA突变，50%的卵巢癌患者为HRD阳性，还有50%的患者为HRD阴性。不同类型的患者应当如何选择适合自己的维持治疗方案，应该综合考虑药物获批适应证、获益程度、安全性和便利性、经济负担等因素。目前，尼拉帕利是唯一获批卵巢癌全人群一线维持治疗的PARP抑制剂，并获得国内外权威指南推荐。同时，尼拉帕利还是国家1类新药，获“重大新药创制”科技重大专项支持，在2020年12月进入国家医保药品目录。


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四、总结



晚期初治BRCAm卵巢癌在满意肿瘤细胞减灭术+规范含铂化疗基础上，尽早开始PARP抑制剂一线维持治疗是延缓复发、延长生存的关键手段。PRIMA研究证实，尼拉帕利是唯一卵巢癌一线维持治疗全人群获益的PARP抑制剂，将获益人群从BRCA突变扩展到全人群，并获得国内外临床指南的推荐。同时为了更加精准地了解PARP抑制剂一线维持治疗在中国卵巢癌患者中的疗效与安全性，尼拉帕利专门发起的PRIME研究也正在积极开展，期待研究结果的公布为中国和世界卵巢癌诊疗领域带来更多惊喜。


专家简介
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吴令英教授

主任医师,教授，博士生导师，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科主任。

学术兼职：中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员、中国妇幼保健协会  妇幼微创专业委员会主任委员、国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员、中华医学会妇科肿瘤学分会常委、中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员、中国妇幼保健协会常务理事等，《中华妇产科杂志》《中华放射肿瘤杂志》《Oncologyand Translational Medicine》等杂志编委。擅长卵巢癌|宫颈癌及子宫内膜癌等妇科肿瘤的手术、化疗、靶向治疗等综合治疗；主持多项国内外多中心妇科肿瘤药物临床研究。




专家简介

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吴令英教授

主任医师,教授，博士生导师，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科主任。


学术兼职：中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员、中国妇幼保健协会  妇幼微创专业委员会主任委员、国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员、中华医学会妇科肿瘤学分会常委、中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员、中国妇幼保健协会常务理事等，《中华妇产科杂志》《中华放射肿瘤杂志》《Oncologyand Translational Medicine》等杂志编委。擅长卵巢癌|宫颈癌及子宫内膜癌等妇科肿瘤的手术、化疗、靶向治疗等综合治疗；主持多项国内外多中心妇科肿瘤药物临床研究。

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