2021 ASCO进展：回复突变是否影响卵巢癌精准治疗疗效?

时间：2021/7/20 11:42:07 作者：欧阳能太
栏目：HRD Channel 浏览量：2484

随着现代医学的发展，循证医学的兴起，以及2003年人类基因组测序的完成，个体化精准医疗逐渐成为肿瘤治疗的主流。精准医学提出，不但要根据传统的体征和症状对疾病进行分类，利用共性规律来治疗疾病；还要根据疾病的分子基础进一步精确到疾病的亚型，以找到最适合的治疗药物或治疗方案。先进行基因检测后用药已成为了精准治疗的趋势，二代测序基因检测为临床医生带来了更多可用的治疗信息，也为患者带去更多治疗选择和生存希望。目前，研究数据已表明，采取个体化精准治疗，可使患者的治疗疗效得到大大改善。

近年来，卵巢癌领域的研究已取得了突飞猛进的发展，特别是在精准治疗方面，分子遗传学领域取得了重要进展，包括卵巢癌同源重组缺陷等遗传基因特征指标的优化，以及建立了基于中国人群的卵巢癌精准检测与预测模型。虽然个体化精准治疗提升了药物疗效，但仍有部分患者疗效不佳，那么到底是什么影响了精准治疗的疗效？

HRR基因的回复突变仍需确认，耐药问题仍需进一步研究

HRR基因突变

已有证据表明许多癌症类型在同源重组修复（HRR）机制中均表现出缺陷。DNA同源重组修复是DNA双链损伤的重要修复方式，是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。除BRCA1/2外，其他HRR基因突变也可能导致细胞对PARP抑制剂敏感，但不同的HRR基因突变对于PARP抑制剂的敏感性可能不同。

HRR基因的回复突变

回复突变是指突变基因经过再次突变完全或部分地恢复为原来的基因型和表现型。尽管现已有BRCA、HRR基因、HRD等检测广泛用于肿瘤组织样本中的基因突变的检测，并指导精准治疗方案的选择，但通过基因组瘢痕检测，只能反映过去因HRR基因丧失功能而突变的肿瘤造成的“基因组疤痕”，但不一定反映肿瘤的当前HRR状态，例如通过回复突变而重获HR功能的情况则无法准确评估。

尽管研究已证实PARP抑制剂可改善患者生存期，但癌细胞不可避免会产生耐药性，这对长期使用PARP抑制剂构成了严重的阻碍。例如，在接受铂类化疗治疗后，BRCA1/2突变的癌症患者通常会发现体细胞 BRCA1/2 回复突变，导致 HR 能力恢复，从而赋予 PARP抑制剂耐药性。因此，有关HRR基因的回复突变强调了样本的时效性对于指导预测药物疗效的重要意义。

2021 ASCO（e15093）：回复突变可能导致疗效不佳

在2021 ASCO会议中，报道了中国泛瘤种患者同源重组修复（HRR）基因体细胞回复突变的大样本综合分析。对23712例泛瘤种患者（包括17种以上癌症类型）的二代测序数据进行回顾性分析回复突变对患者治疗疗效的影响以及中国人群中回复突变的特征。

研究结果显示：

1. 在23712例患者中，有685例（2.9%）患者确定为致病性/可能致病性（P/LP）种系同源重组修复（HRR）基因突变，其中11例经治疗确定为体细胞回复突变（包括21个确定性回复突变和4个假性回复突变）。

2. 回复突变只发现在BRCA1、BRCA2和PALB2基因中发生，没有任何其他同源重组修复（HRR）基因发生回复突变。BRCA1基因回复突变的发生率最高。

3. 在患者中观察到回复突变引起的获得性耐药降低了治疗的长期获益。上述研究启示我们：

1、中国人群中，仅在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌中的三个同源重组修复（HRR）相关基因（BRCA1、BRCA2、PALB2）中观察到了回复突变

2、回复突变常发生在对铂类化疗和/或PARP抑制剂耐药后，可能预示后续PARP抑制剂治疗的不良预后

3、在疾病过程中，监测同源重组修复（HRR）基因突变状态有助于揭示耐药机制和指导后续治疗

回复突变和卵巢癌精准治疗，该如何平衡？

卵巢癌初始治疗时，大约70%的患者是铂敏感的；然而，有65%-75%的复发患者对以铂类为基础化疗无反应或发生抵抗，这是导致卵巢癌化疗失败和预后差的重要原因之一。获得性耐药是卵巢癌当前精准医疗时代背景下一个亟待解决的问题，但其机制仍未阐明。相关研究发现BRCA基因发生回复突变可能是卵巢癌耐药的重要原因之一，但仍需更多相关临床研究。

尽管回复突变会导致耐药并可能会影响精准治疗的疗效，降低治疗的长期获益，但无论如何，基因检测为卵巢癌患者的治疗提供了临床治疗指导和预后性判断依据。因此，仍然建议卵巢癌患者需进行基因检测，以确认患者是否发生基因突变以及有无回复突变，从而选择适合患者的治疗药物或调整治疗方案。

卵巢癌的精准治疗已离不开BRCA检测和HRD检测

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无论回复突变是否影响精准治疗疗效，个体化精准治疗已然是卵巢癌治疗的新趋势。期待未来PARP抑制剂相关的生物标志物检测可以助力更多卵巢癌患者获得最佳的治疗方案，使患者获益最大化！

欧阳能太教授

中山大学孙逸仙纪念医院，细胞分子诊断中心副主任, 教授，广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断专委会主任委员，中国抗癌协会肿瘤标志专委会遗传性肿瘤标志物协作组副组长，中国研究型医院学会甲状腺疾病专委会微创及分子诊断学组副组长，广东省抗癌协会肿瘤标志专委会副主任委员，广东省临床病理质控中心分子病理专家组副组长，广东省临床病理质控中心细胞病理专家组成员，广东省胸部疾病学会肿瘤危急重症专委会副主任委员

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