吴鸣教授：从BRCAm扩大到All comer获益，尼拉帕利为何能获得卵巢癌各指南的推荐？
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PARP抑制剂作用的原理是催化反应和捕获，PARP抑制剂可以抑制PARP酶的催化活性，阻断了DNA单链的损伤，从而使大量累积DNA双链损伤，此外，PARP抑制剂能够捕获DNA单链断裂位点处的PARP，使PARP无法从与DNA断裂位点处解离，从而阻断后续DNA的修复；对于正常细胞，可通过HR进行修复，对于伴有HR缺陷的肿瘤细胞，HR介导的DNA双链损伤也无法修复，从而导致肿瘤细胞凋亡。
从药理学特性来分析现有的4种PARP抑制剂尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利和氟唑帕利，可以发现尼拉帕利在生物利用度（73%）、蛋白结合率（83%）、半衰期（36h）、代谢酶（羧酸酯酶）和表观分布容积（1220±1114）等方面均优于其他三种PARP抑制剂。由于尼拉帕利在以上药理学特性方面的优势，其只需要一天服用一次，具有良好的依从性，独特的代谢途径也较少与食物、药物发生相互作用，因此，无需根据患者其他慢性病服用的药物及食物调整药物剂量。
众所周知，BRCA和HRD基因检测是影响PARP抑制剂个体化治疗方案选择的重要生物标志物。国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。HRD在卵巢癌中的发生率比较高，进一步了解HRD可使更多的患者受益于PARP抑制剂的治疗，但目前国内HRD检测尚不成熟。
今年3月，2020 V1版《NCCN卵巢癌临床实践指南》发布，在最新版指南中，卵巢癌一线维持治疗进行了大幅度更新。指南中建议对于初始治疗未接受贝伐珠单抗治疗，达到CR或PR，BRCA1/2野生型或未知，推荐尼拉帕利用于维持治疗（2A类推荐）。对于初始治疗未接受贝伐珠单抗治疗，取得CR或PR，胚系或体细胞BRCA突变患者，新增尼拉帕利作为维持治疗选择（1类推荐）。NCCN指南一线维持治疗的更新主要是基于PRIMA研究，该研究结果开创了初治卵巢癌患者治疗新模式。基于该研究，2020年FDA和NMPA也迅速审批通过尼拉帕利用于卵巢癌全人群的一线维持治疗。PRIMA研究是目前唯一在全人群取得阳性结果的PARPi单药用于卵巢癌一线维持治疗的研究。该研究共纳入733例新诊断卵巢癌患者，按是否接受新辅助化疗（是 vs 否）、一线含铂化疗的最佳反应（CR或PR）以及组织学同源重组检测状态（HRD阳性 vs HRD阴性或HRD状态不明）进行分层。入组患者按2∶1随机分配接受尼拉帕利或安慰剂维持治疗。主要终点为独立盲法中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总体人群的生存期。其研究结果在2019年ESMO会议中重磅公布，主要终点分析显示：在HRD人群中，尼拉帕利较安慰剂降低57%的复发或死亡风险，中位PFS分别为21.9个月和10.4个月（HR=0.43，P＜0.001）；整体人群中，两组的中位PFS分别为13.8个月和8.2个月，复发或死亡风险降低38%（HR=0.62，P＜0.001）。不同生物标志物亚组，尼拉帕利组的PFS均有获益：HRD+/BRCA突变组，疾病进展或死亡风险降低60%（HR=0.40）；HRD+/BRCA野生组，疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50）；而在HRD-组，尼拉帕利同样有PFS获益，疾病进展或死亡风险降低32%（HR=0.68）。PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的疗效类似，但尼拉帕利是唯一一个使HRD阴性人群一线维持PFS获益的PARP抑制剂。并且其单药用于一线维持治疗疗效显著，无论患者BRCA及HRD状态如何均有获益。尼拉帕利于今年4月和9月先后被FDA与国家药监局批准用于卵巢癌全人群一线维持治疗。新适应症还批准了尼拉帕利基于患者基线体重和血小板计数的个体化起始剂量。PRIMA研究为卵巢癌的治疗模式带来了巨大的变革，其针对中国人群的姊妹研究PRIME研究也已于2019年11月完成入组，期待该研究在不久的将来获得更加令人欣喜的结果，为中国的卵巢癌患者带来更多福音。
2020 V1 版NCCN指南对于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗方案推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利。这项推荐是基于NOVA研究、SOLO-2研究和ARIEL-3研究三项试验结果。其中NOVA研究分别评价了尼拉帕利在gBRCAmut和非gBRCAmut人群中的疗效，尼拉帕利在所有预先指定的亚组分析终点均取得了具有统计学意义的疗效；ARIEL-3研究在进一步分析中都纳入了BRCA突变的患者，但非gBRCAmut人群的结果没有单独呈现；而SOLO-2研究仅纳入了gBRCAmut的患者。NORA研究是第一个针对中国人群的铂敏感复发卵巢癌PAPRi维持治疗III期研究。其研究结果也于今年的ESMO会议中重磅公布，研究结果显示，在ITT人群中，尼拉帕利组PFS较安慰剂组显著延长：18.3个月vs5.4个月 (HR=0.32;95%CI,0.23-0.45;p< 0.0001)。无论gBRCA突变与否，尼拉帕利均显著延长患者PFS，降低疾病进展风险，gBRCA突变患者延长mPFS未达到，non-gBRCA突变患者尼拉帕利组mPFS为11.1个月，疾病进展风险分别降低78%和60%。
CSGO、SGO、ASCO卵巢癌PARP抑制剂指南解读
在中国卵巢癌临床应用指南中，各类生物标记物状态下卵巢癌一线维持治疗对于尼拉帕利都有推荐。SGO未对PARP抑制剂一线维持治疗给出明确推荐意见，仅汇总4个初治晚期卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗的III期RCT结果和FDA获批情况。ASCO指南对于卵巢癌的推荐与NCCN几乎一致。总的来说，以上指南均不推荐PARP抑制剂用于早期（I-II期）上皮性卵巢癌的初始治疗。ASCO指南仅推荐高级别浆液性或子宫内膜癌样卵巢癌患者可以考虑使用PARP抑制剂，其他病理类型不推荐；CSGO指南推荐BRCA突变的其他EOC组织学类型均可使用PARP抑制剂（2A）。对于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，ASCO推荐含铂化疗方案达到CR或PR的铂敏感复发患者，原则上均建议使用尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，CSGO根据获益程度不同，推荐级别不同。对于复发性卵巢癌的后线治疗，ASCO与CSGO均推荐尼拉帕利用于BRCA1/2突变的铂敏感复发与铂耐药复发患者的治疗。血液学不良反应是PARP抑制剂常见的不良反应，各PARP抑制剂各有不同，NOVA研究中，尼拉帕利通过个体化选择起始剂量及科学的剂量调整，AE可有效管控。NORA研究在中国人群中的总体安全性分析也显示，剂量调整后不良反应发生率明显降低，并且与NOVA研究相比，NORA的血液不良反应发生率更低。随着PAPR抑制剂越来越广泛的使用，各肿瘤学会相继推出PARP抑制剂应用指南，这些指南总体相同，但仍存在一定的差异。尼拉帕利是目前唯一一个全球获批用于所有患者一线维持的PARP抑制剂。PARP抑制剂从后线治疗向一线维持治疗推进，尼拉帕利助力卵巢癌从BRCAm扩大到All comer获益，建立了卵巢癌治疗的新模式。在PARP抑制剂单药一线维持治疗方面，对于BRCAmut的患者，尼拉帕利能使患者疾病进展或死亡风险下降60%-67%；对于BRCAwt（包括HRD+和HRD-）的患者，尼拉帕利一线维持治疗可使疾病进展或死亡风险下降50%和32%。
【专家简介】吴鸣，教授，北京协和医院,妇产科主任医师。卫生部内镜专业委员会副主委，卫生部内镜监察委员会副总干事，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会腔镜与机器人分会副主任委员，北京妇科内镜协会副主任委员，多本杂志编委和多个医学院校客座教授。
吴鸣，教授，北京协和医院,妇产科主任医师。卫生部内镜专业委员会副主委，卫生部内镜监察委员会副总干事，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会腔镜与机器人分会副主任委员，北京妇科内镜协会副主任委员，多本杂志编委和多个医学院校客座教授。
