陈诚教授：从单药到三药，尼拉帕利点亮多线复发卵巢癌治疗新希望

时间：2020/5/25 13:50:19      作者：陈诚
栏目：研究精读    阅读量：3204

           00:000:00                陈诚教授谈卵巢癌多线复发治疗    

卵巢癌在妇科恶性肿瘤中发病率位居第三，但死亡率却居于首位。一方面是因为绝大多数患者在初治时已为晚期，另一方面，患者的复发率很高，在手术和化疗为主的初始治疗之后，约有70%的患者会复发。这一部分卵巢癌患者往往会反复经历疾病的复发、进展，最终发展为铂耐药，相应的治疗十分棘手。在2020V1的NCCN卵巢癌指南中，对于持续性或复发性的卵巢癌患者，也推荐了去化疗治疗，其中包含了靶向药物的应用（抗血管生成剂，PARP抑制剂，靶向免疫治疗药物等），但目前暂未有突破性的治疗方案。 

近年来PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的优异疗效值得瞩目，这类新型靶向药物为铂敏感卵巢癌患者带来了更长的无疾病进展期和总生存期，成为卵巢癌患者的新曙光。但对于多线复发的患者而言，PARP抑制剂是否也能作为治疗方案之一，带来更好的疗效，攻克这一难题呢？为此，PARP抑制剂中的尼拉帕利就做了非常多的尝试，包括单药治疗、联合治疗等等。今天，让我们以尼拉帕利的这几项临床试验为例，共同探索多线复发卵巢癌患者是否能从尼拉帕利中获益。

一、QUADRA研究

QUADRA研究主要评估了尼拉帕利单药治疗≥3线化疗后复发的卵巢癌患者的疗效。研究纳入的患者人群中，99%的患者治疗线数≥4线， 27%的患者治疗线数≥6线，同时，将近70%的患者出现了铂耐药或难治，这些患者是目前临床上的一个难治性群体。研究结果显示，主要终点4-5线HRD阳性的铂敏感复发性晚期卵巢癌的客观缓解率（ORR）达到了28%，BRCA突变的患者总生存期（OS）达到了26个月，HRD阳性的患者为19个月，HRD阴性或未知突变类型的患者也达到了16.6个月，全体4线及以上患者的OS为17.2个月，这是一个十分让人振奋的结果。回顾历史数据，三线治疗后ORR低于10%，中位总生存期仅5~9个月，尼拉帕利单药治疗大大提升了多线复发、铂耐药或难治性卵巢癌患者的总生存期；除此之外，基于该研究，FDA首次将尼拉帕利单药治疗的患者人群从BRCA突变扩大到了HRD阳性，为更多的患者带来了希望。

QUADRA研究主要结果

二、TOPACIO研究

TOPACIO研究旨在通过联合尼拉帕利和帕博利珠单抗（抗PD-1抗体药物）改善铂耐药/抵抗及PARP抑制剂单药疗效欠佳的卵巢癌患者的预后，该研究纳入对象包括一线含铂化疗后PFS≥6 个月对铂敏感、但后续产生铂耐药的患者，其中既包含BRCA突变患者，也包含BRCA野生型患者。研究结果显示， BRCA野生型和HRD阴性患者的ORR均达到19%。我们可以从既往的研究数据中看到PARP抑制剂单药治疗铂耐药卵巢癌，BRCA野生型患者的ORR在5%左右，PD-1/L1单药治疗铂耐药卵巢癌的ORR在4-10%之间，纳武单抗联合贝伐单抗治疗的缓解率是11%，因此该治疗方案较既往PARP抑制剂单药、PD-1/L1单药的方案疗效有所提升，这可能是PARP抑制剂可引起细胞损伤，进而增加点突变及产生新的抗原，增加了肿瘤PD1位点的敏感性，同时PARP抑制剂也可通过激活ATM、ATRCHEK1检查点，上调肿瘤细胞中的PDL1，进而通过协同作用提升了单药治疗的疗效。PARP抑制剂联合抗PD-1单抗药物的疗效和安全性依然需要更多的研究来验证，而TOPACIO研究无疑为寻找铂耐药患者新型治疗方案点亮了一盏明灯。

 

TOPACIO研究主要结果

三、OPAL研究

OPAL研究则又是一个全新用药组合方案的探索--三药联合（尼拉帕利联合贝伐珠单抗及TSR042（抗PD-1抗体药物））。该研究纳入既往接受过1-2线治疗的铂耐药复发型卵巢癌患者，先使用4个疗程的TSR-042,500mg每三周给药一次，后每6周给药1000mg，联合尼拉帕利200mg或300mg/天和贝伐珠单抗每3周15mg/kg，评估该治疗方案对所有患者的ORR。

 

OPAL研究目前正在进行中，预计纳入41例患者，这个治疗方案是一个全新的尝试，或许将带来铂耐药卵巢癌患者治疗的突破性方案。

 

OPAL研究设计

 

我们可以看到，尼拉帕利的PRIMA和NOVA研究开启了复发和初始卵巢癌维持治疗的全人群时代，维持治疗大大增加了卵巢癌患者的无疾病进展时间（PFS），使患者的生存现状得到了巨大的改善；而QUADRA研究，则实现了尼拉帕利后线治疗全人群卵巢癌患者的突破，尼拉帕利与帕博立珠单抗联合治疗的TOPACIO研究也在全人群的铂耐药患者中显示出疗效，未来OPAL等新型治疗方案的尝试也将继续开展，PARP抑制剂的治疗前景仍在不断扩大，这让我们看到了铂耐药卵巢癌患者生存的新希望，让我们一起期待这一全新治疗时代的开启！

【专家简介】陈诚、博士、主任医师、硕士研究生导师、中国科学院大学重庆医院（重庆市人民医院）妇产科主任、美国贝勒医学院访问学者。

学术任职：现为中国研究型医院学会妇科肿瘤分会委员、中国妇幼保健协会妇幼微创分会委员、中国医师协会微无创分会智能医学学组委员、中国医药教育协会妇产科专业委员会宫颈病变分会委员、中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会委员、中国自动化学会医学机器人专委会委员、中国人体健康促进会妇产科智慧医疗专委会委员、重庆市医学会微创外科专委会委员和重庆市医师协会妇产科分会盆底学组委员等。