晚期卵巢癌目前常规的治疗方式为减瘤术后接受含紫杉醇、铂类的系统性治疗。既往一些回顾性研究提示，接受了完全切除肉眼可见肿瘤的卵巢癌患者，系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫可以给患者带来生存获益。然而，系统性淋巴结清扫能否给晚期卵巢癌患者带来生存获益尚缺乏前瞻性的证据，LION试验前瞻性地探索了这一问题。LION试验是一项关于完全切除肉眼可见病灶的原发性卵巢癌患者行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术的前瞻性随机对照试验，中国妇产科在线邀请到山东大学齐鲁医院宋坤教授从多个角度对LION试验进行了详细解读。 

背景

系统的盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术已广泛用于晚期卵巢癌患者的外科治疗，尽管随机临床试验的支持证据有限。

方法

新诊断为晚期卵巢癌(FIGO IIB至IV期)的患者，术中均接受满意的手术切除肉眼可见所有病灶，并且患者术前和书中评估淋巴结无明显异常；患者术中随机分组接受或不接受淋巴结清扫术。在参与试验之前，所有中心都必须具备外科手术技能资格。主要研究终点是OS。

结果

从2008年12月到2012年1月，共有647名患者接受了随机分组，被分配接受淋巴结清扫术(323名患者)或不接受淋巴结清扫术组(324名患者)。在接受淋巴结清扫术的患者中，切除淋巴结的中位数是57枚(35枚个盆腔淋巴结和22枚主动脉旁淋巴结)。无淋巴结清扫组的中位OS为69.2个月，淋巴结清扫组为65.5个月(HR=1.06；95%CI=0.83-1.34；P=0.65)，两组中PFS中位数均为25.5个月(HR=1.11；95%CI=0.92-1.34；P=0.29)。严重的术后并发症在淋巴结清扫术组中更常见(例如，再次手术的发生率12.4% vs 6.5% ; P = 0.01)；手术后60天内的死亡率3.1% vs 0.9% [P=0.049])。

结论

晚期卵巢癌患者接受了完全肿瘤切除术且术前和术中评估淋巴结正常者，行系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术与不接受淋巴结清扫术相比，总体生存期或无进展生存期无明显差别，且术后并发症的发生率更高。

晚期卵巢癌的主要治疗方法是初始肿瘤细胞减灭术，完全切除肉眼下所有可见肿瘤，然后进行联合化疗。最近已经提出了用贝伐单抗(一种抗血管内皮生长因子抗体)结合化疗进行全身治疗，并在此之后用作维持治疗。卵巢癌的手术效果根据术后最大残留肿瘤的直径进行评估，这是最重要的预后因素之一。如果没有肉眼可见的肿瘤残留，肿瘤切除被认为是完全满意的。据报道淋巴扩散是早期和晚期卵巢癌的共同特征和重要预后因素。对包括国际妇产科联合会(FIGO)所有分期患者在内的病例研究显示，系统性淋巴结清扫术检测到的淋巴结转移率为44-53%。

一些回顾性分析表明在肉眼完全切除的晚期卵巢癌患者中，系统的盆腔和主动脉旁淋巴结切清扫术具有潜在的生存优势，尽管前瞻性随机试验并未显示总体生存优势。然而，后者评估的是淋巴结清扫术的范围(系统切除和仅切除扩大的淋巴结)对预后的影响，同时包括完全切除肉眼可见病灶的患者和术后残余肿瘤直径达1厘米的患者。对试验人群和手术方式进行精确的匹配(仅仅包括完全切除肉眼可见病灶的患者；系统性淋巴结清扫术与无淋巴结清扫术)，并纳入生活质量评估，有助于更好的评估该手术方式的利弊。今天我们介绍卵巢肿瘤淋巴结切除术(LION)试验的结果，这是一项对完全切除肉眼可见病灶的原发性卵巢癌患者进行系统盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术的随机对照试验。

方法

病人

经组织学证实的、FIGO IIB期至IV期的晚期上皮性卵巢癌（FIGO IIB期至III期患者，癌症未扩散到腹腔外;对于腹膜外转移的患者[FIGO IV期]，如果在胸膜，肝脏，脾脏或腹壁中存在可切除的转移灶，也被纳入）；完全切除肉眼可见病灶似乎可行；年龄在18-75岁之间且Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）表现状态评分良好（0或1;评分范围：从0分到5分，评分越高则残疾状态越高）；提供了书面知情同意书。只有在肉眼下完全切除，患者仍处于良好状态，且不存在临床阳性淋巴结的情况下，患者才能被进行随机分组。为了评估淋巴结状态，建议从腹股沟韧带到肾静脉打开腹膜后间隙。如果在外科医生看来有任何肉眼可见的淋巴结可能与肿瘤有关，则患者不符合入选标准，并根据当地标准进行进一步治疗。

试验设计

符合术前资格标准的患者在手术前1天内到中央随机分配办公室登记。治疗方式对手术小组是保密的。中央随机化办公室直到接到手术小组的电话，说明患者符合术中标准后，才公布手术方案。因此，术中评估者直到他们确定患者符合入组标准后才被告知随机分组方案。患者以1:1的比例被随机分配接受系统性淋巴结清扫术或不接受淋巴结清扫术。我们应用了由罗森伯格和拉钦描述的协变量自适应随机化程序；分层因素为各研究中心、患者年龄(< 60岁或≥60岁)和ECOG表现状态评分(0或1)。

各参与中心必须在参与试验前取得资格。第一作者和通讯作者必须评估各中心匿名手术和病理报告，包括12个月内在每个中心进行的系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术。要取得研究资格，前一年中各中心至少有12台手术符合本研究中规定的质量标准。

该试验是根据欧洲妇科肿瘤试验网络模型A进行的。作者保证数据的准确性和完整性，并保证试验符合方案。

研究终点和评估

主要终点是从随机分组到死亡的患者OS。次要终点包括PFS(从随机化分组到疾病进展或死亡)、生活质量(用欧洲癌症研究和治疗组织[EORTC] 30项生活质量调查表（QLQ-C30）及其卵巢癌模块[QLQ-OV28])，以及切除淋巴结的数量。

统计分析

总体生存率的主要疗效分析采用双侧分层log检验，显著性水平为0.05。基于以前的研究，我们假设无淋巴结清扫组的3年总生存率为76%，并计划与无淋巴结清扫组相比淋巴结清扫组的HR为0.7，相应的3年总生存率为82.5%。计划患者招募期为3年，随访期为6年，潜在退出率为10%，我们计算出需要招募640名患者才能记录247例死亡，这确保了80%的成功率。

主要疗效分析在意向治疗人群中进行。对协议人群进行了敏感度分析，其中包括没有严重违反试验方案的患者(图S1在补充附录中，可在NEJM.org获得)。我们使用K-M生存分析方法，以及log检验(根据年龄和ECOG表现状态分层)和Cox回归模型。

结果

患者和手术过程程序

从2008年12月到2012年1月，共有1895名患者提供了书面知情同意书并在术前登记，650名患者(34.3%)符合术中随机分组标准。因为排除了3名患者，所以647名患者构成了意向治疗人群，其中323名患者在淋巴结清扫术组，324名患者在非淋巴结清扫组(图1)。患者特征在各组之间良好匹配(表1.)。在两组患者中，除基本手术范围如双侧输卵管卵巢切除术、子宫切除术和网膜切除术外，约90%的患者接受了壁腹膜切除术，50%以上的患者接受了胃肠道切除术。淋巴结切除术组中99.1%的患者和非淋巴结切除术组中96.6%的患者接受了随机分配的干预。淋巴结切除术组中平均切除57枚淋巴结，包括22枚主动脉旁淋巴结和35枚盆腔淋巴结。病理诊断显示淋巴结清扫术组55.7%的患者有显微镜下淋巴结转移。

生存数据

在所有患者中，中位PFS和OS为25.5个月(95%CI=21.9-28.6)和67.2个月(95%CI= 61.2-74.8)。淋巴结切除术组和非淋巴结切除术组的mOS分别为65.5个月和69.2个月(淋巴结切除术组的死亡HR=1.06；95%CI，0.83-1.34；P=0.65)。次要终点PFS也未显示出显著的组间差异，两组的中位PFS均为25.5个月(淋巴结切除术组死亡或进展的HR为1.11；95%CI=0.92-1.34；P=0.29)(图2)。

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