国内卵巢癌领域的顶级专家与药学专家就卵巢癌全方位管理的临床实际问题进行对话

林安教授：晚期卵巢癌维持治疗策略

在全球范围内，卵巢癌约占女性癌症的4%，在女性生殖道肿瘤中死亡率最高。卵巢癌是我国妇科恶性肿瘤首位死亡原因，过去10年间，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%。据国家癌症中心统计，2015年中国卵巢癌发病和死亡情况，新发病例为52100人，死亡病例22500人，发病率居中国女性癌症第九位，死亡率居第七位。

晚期卵巢癌是一个多次复发的“慢性”疾病，大多数初治卵巢癌对铂类化疗敏感，但随着复发次数增多，铂敏感最终转变成铂耐药，PFS&PFI每次治疗后变短，OS逐渐下降。为了延长晚期卵巢癌患者的无铂间期，提高患者生存质量，推迟复发及耐药的情况发生是临床医生治疗卵巢癌的目标。

维持治疗是肿瘤治疗的重要组成部分，在多个瘤种相关指南中均得到推荐。维持治疗是指在完成既定的化疗周期数，肿瘤得到最大程度的缓解后，再延长治疗，使患者保持受益的治疗方法。一线维持治疗是在初始治疗之后进行，二线维持治疗是在复发治疗之后进行。

临床对维持治疗的需求为可延长患者无进展生存期、对患者后续治疗无影响、副作用小的药物。PARP抑制剂的出现使这些需求得到了满足，并且其改变了卵巢癌的治疗模式。对于卵巢癌的维持治疗，在贝伐珠单抗与PARP抑制剂之前，鲜有获益的维持治疗药物，增加化疗周期往往会导致神经毒性和不良反应的发生。现有的卵巢癌维持治疗研究均证实PARP抑制剂可显著提高患者PFS。

PARPi用于卵巢癌的维持治疗

目前，关于PARP抑制剂对铂敏感复发人群维持治疗的III期临床研究主要有三个，尼拉帕利NOVA研究、奥拉帕利SOLO2研究和卢卡帕利ARIEL3研究。其中SOLO2研究仅纳入了gBRCA突变患者，不包含Non-BRCAmut的患者。ARIEL3研究分为tBRCAm、LOH阳性、LOH阴性三组，仅在后续的分析中统计了196个BRCA突变患者。而NOVA研究则是根据BRCA突变状态及同源重组缺陷（HRD）状态设有3个队列对主要研究终点无进展生存期（PFS）进行评价，研究显示，尼拉帕利在所有亚群和预先指定的分析终点均取得了具有统计学意义和临床意义的疗效。

NOVA研究是第一个前瞻性的纳入所有PSR卵巢癌维持治疗III期临床研究，入组患者为所有复发性的高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或者原发性腹膜癌，接受含铂化疗达到完全缓解或部分缓解的患者。患者入组后第一步检测BRCA突变状态，分为gBRCA突变(n=203)、non-gBRCA突变(n=350)两大临床亚组，第二步non-gBRCA突变组进一步细分为BRCAwt[HRD+](n=115) 、sBRCAmut(n=47)两组，第三步分析BRCA野生型在内的所有non-gBRCA突变患者，主要终点为独立盲法中心评估的PFS。研究结果显示，无论gBRCA突变与否，尼拉帕利维持治疗均显著延长PFS。基于NOVA研究的进一步探索性分析显示，无论HRD阳性或阴性，尼拉帕利维持治疗均显著获益。获益顺序：BRCA突变＞BRCAwt, HRD+＞HRD-；即使HRD-，尼拉帕利维持治疗，患者PFS也延长了3.1个月，降低42%疾病进展风险，有统计学差异。

此外，PRIMA研究证实了尼拉帕利在所有卵巢癌患者一线维持治疗中的疗效。PRIMA研究纳入新诊断卵巢癌接受一线含铂化疗后响应且存在高复发风险的患者，按照2:1随机分为尼拉帕利组和安慰剂对照组，主要终点同样为独立盲法中心(BICR)评估的PFS，次要终点为PFS2, TFST, PRO, 安全性。研究结果显示，HRD人群中PFS显著获益，尼拉帕利可降低57%的疾病进展或死亡风险；整体人群PFS获益，尼拉帕利可以降低38%疾病进展和死亡风险。

对各亚组的进一步分析显示，对于同源重组缺陷患者，尼拉帕利在同源重组缺陷(BRCAmut and BRCAwt)亚组临床获益相似，可降低疾病进展或死亡风险分别为60%和50% ，并且有OS获益趋势。对于HRD-患者，尼拉帕利在HRD-亚组同样具有临床获益，可降低疾病进展或死亡风险达32%，显示了OS获益趋势。

在2020新版的NCCN指南中，上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌II-IV期的初始治疗明确指出，初始治疗未使用贝伐单抗的患者，BRCA1/2野生型或未知，达到完全临床缓解或部分缓解后可使用尼拉帕利进行维持治疗；胚系/体系BRCA突变的患者，达到完全临床缓解或部分缓解后，可使用尼拉帕利进行维持治疗。在初始治疗中应用贝伐单抗，胚系/体系BRCA突变的患者，达到完全临床缓解或部分缓解后，维持治疗可以使用尼拉帕利。

尼拉帕利在中国卵巢癌患者维持治疗中的探索

PARP抑制剂维持治疗在中国PSR卵巢癌患者中人群中的数据有限，NORA研究是第一个中国PSR卵巢癌患者PARP抑制剂维持治疗的III期临床研究，纳入的是高浆或高浆为主的铂敏感复发性卵巢癌，接受过至少两线含铂化疗的患者，随机分为尼拉帕利和安慰剂组，尼拉帕利组根据基线体重＜77kg或基线血小板计数＜150,000/µL采取了个体化给药的方式，起始剂量为200 mg/天。NORA研究在2019年2月2日入组结束，2019 ESMO会议上报道了该研究中期盲态安全性分析的数据，数据显示，在个体化给药剂量下，尼拉帕利耐受性明显改善，≥3级TEAE，个体化起始剂量发生率为27.8%，固定300mg剂量组为56.3%，个体组按起始剂量组减量和剂量中断的比率更低，治疗终止比率降低到1.4%。

过往的研究显示，化疗、抗血管药物等维持治疗使卵巢癌患者获益有限，PARP抑制剂维持治疗可用于铂敏感复发的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的成人患者。尼拉帕利是第一个被批准用于所有卵巢癌患者的PARP抑制剂，不论患者是否存在BRCA突变。同时PRIMA研究证明在新诊断卵巢癌患者接受尼拉帕利维持治疗能使all comer人群都可获益。期待中国卵巢癌患者的维持治疗NORA、PRIME研究结果公布能够为中国的患者带来更多福音。

伍俊妍教授：常用妇科肿瘤药物的临床用药管理

PARP抑制剂是聚腺甘酸二磷酸核糖转移酶抑制剂的简称。PARP抑制剂抑制肿瘤的机制是通过针对有BRCA基因缺陷肿瘤的“合成致死”机制，抑制肿瘤细胞自我修复，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞发生凋亡。

PARP抑制剂作用的原理是催化反应和捕获，PARP抑制剂可以抑制PARP酶的催化活性，阻断了DNA单链的损伤，从而使大量累积DNA双链损伤，此外，PARP抑制剂能够捕获DNA单链断裂位点处的PARP，使PARP无法从与DNA断裂位点处解离，从而阻断后续DNA的修复；对于正常细胞，可通过HR进行修复，对于伴有HR缺陷的肿瘤细胞，HR介导的DNA双链损伤也无法修复，从而导致肿瘤细胞凋亡。

药物相互作用给临床用药带来的思考

卵巢癌患者因所处的年龄阶段及本身的治疗带来了各种慢性病（高血压/高血脂，中枢神经系统疾病）或者消化系统不适症状，需要许多药物来改善生活质量。卵巢癌患者还可能合并一些其他疾病，治疗涉及的药物包括心血管常用药物、神经系统常用药物、内分泌系统常用药物、消化系统常用药物等，临床医生常常担心这些药物会降低抗肿瘤药物的作用或抗肿瘤药物会影响这些常用药物的效果，从而不得不关注药代动力学。

药代动力学研究的是药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，药物的代谢对于体内药量有重要影响，从而可影响药物疗效及安全性，因此，应该重点关注可能对药物代谢造成影响的因素。药物相互作用主要与药物代谢有关，药物代谢方式包括氧化、还原、结合等，其中以P450代谢最为重要。P450具有可诱导和可抑制性，>50%常见临床药物代谢与P450酶系统相关，代谢场所主要在肝脏、肠道，肠道中以CYP3A4含量最高，肠道代谢是造成许多药物口服生物利用度降低的重要原因。

尼拉帕利的药代动力学特征为：生物利用度高（73%），表面分布容积广（1220（±1114）），人体半衰期长（36h），代谢酶为羧酸酯酶（药物间相互作用较少）。生物利用度高意味着同样剂量的药物，其服用剂量较其他药物更小；表面分布容积广表明药物在血液中的分布少；半衰期长则是药物在体内停留时间更长；羧酸酯酶的代谢途径的优势在于独特的代谢途径可以较少发生药物相互作用。

使用PARP抑制剂时，应注意其与药物/食物的相互作用，如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、芬太尼、辛伐他汀、葡萄柚或葡萄柚汁等。研究显示，尼拉帕利较其他PARP抑制剂少影响卵巢癌共病患者治疗。服用PARP抑制剂须注意饮食，咖啡因会降低奥拉帕利和卢卡帕利的血药浓度，可能会影响药物疗效；橙汁会增加奥拉帕利血药浓度，可能增加恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲不振、腹痛或不适、肺部问题以及骨髓功能受损等不良反应的发生；目前尚未发现尼拉帕利存在食物的相互作用。卵巢癌需要提升共病管理的两大目的：实现最好的疗效，降低不良反应。

PARP抑制剂维持治疗常见的不良反应有消化系统毒性及血液学毒性，各PARP不良反应导致的治疗终止率约为10-15%。

由于维持治疗的进步，卵巢癌患者能够获得更长时间的生存期，甚至在将来可能成为一种慢性疾病。过去临床医生关注的更多的是如何让患者生存期尽可能延长，而随着维持治疗的出现，大家更关注如何让患者提升生存质量。对于合并慢性病、慢性症状的患者的处理需要跨学科共同参与，口服抗肿瘤药物靶向治疗需要关注药物-药物相互作用。尼拉帕利具有较少的药物-药物相互作用，适合卵巢癌伴随疾病患者全方位管理。不同的PARP抑制剂不良反应谱相似，消化系统和血液学毒性是PARP抑制剂的共同特征，治疗前咨询、规范的监测、积极地AE管理是确保治疗效果的关键。

【答疑】

1、李琎教授：卵巢癌的治疗是一个漫长的过程，患者会经历多次的复发，如果卵巢癌患者在您这里治疗，你会建议她初次治疗之后就进行PARP抑制剂的维持治疗还是复发之后再建议维持治疗？

林安教授：卵巢癌的维持治疗分为一线维持治疗和二线维持治疗，一般来讲，卵巢癌的一线维持治疗是在标准化疗6个周期之后，二线维持治疗是在患者接受4个化疗周期之后，8周内开始应用PARP抑制剂维持治疗。虽然卵巢癌容易复发，但对于一个卵巢癌患者，在一线维持治疗之后，应尽量减少患者复发，或者尽量延长复发的时间，增加复发后的铂敏感性，因此，在初始治疗之后就应用维持治疗会使患者有更大获益。无论是经济上，还是疗效上，都会有明显获益。

2、 李琎教授：PARP抑制剂维持治疗的适用人群和效果？

林安教授：PARP抑制剂维持治疗的适用人群主要是铂敏感复发后的卵巢癌患者，再有就是针对HRD阳性卵巢癌患者的治疗，目前，尼拉帕利用于卵巢癌全人群的维持治疗已经获得FDA审批，NORA研究已经显示了尼拉帕利对于铂敏感复发卵巢癌都能获益，无论gBRAC是否突变。此外，现有的研究也证实了尼拉帕利对于初治卵巢癌，无论患者是gBRAC是否突变都能获益。PARP抑制剂用于初治卵巢癌维持治疗的时代已经到来。

3、李琎教授：很多卵巢癌患者同时患有其他疾病（高血压、高血脂，以及抑郁焦虑等精神疾病），请您谈一下如何注意药物的相互作用，保证各自的疗效，又不增加毒副作用呢？

伍俊妍教授：对于卵巢癌患者，可能会存在一些共患疾病，这些也不单单是卵巢癌患者可能遇见的问题，许多慢性疾病患者都会存在许多药物共同使用的问题。在多种药物共同处方的情况下，首先要对原有的治疗方案进行药物的梳理和评估，如高血压患者应用的氨氯地平、高血脂应用的辛伐他汀，都是通过CYP3A4代谢，抗焦虑药物很多经过CYP2D6进行代谢。药物代谢是影响药物相互作用很重要的一个方面，首先梳理所应用药物的代谢途径，再考虑抗肿瘤药物的代谢途径，如果发生冲突，应考虑有无临床证据证实这些药物是否真的有相互作用的发生，如果确实存在，在选取药物时可以更换为同等效果的其他药物，这需要考虑哪种药物的可替代性更高。目前，临床中也发现了一些药物会产生相互作用，但是尚未显示药物相互作用之下产生的严重不良影响。期望未来临床通过设计一些前瞻性或者回顾性的研究，来探讨一下从血药浓度方面是否可能找到一些证据，来证实临床上合并用药是否会产生的影响。

林安教授：在临床上，要考虑这些药物是不是共享代谢途径，如果是的话，可能导致药物的血药浓度增加，导致不良反应的增加。再有就是考虑是否诱导代谢途径，如果是的话会促进药物的代谢，导致血药浓度降低，影响治疗效果。

4、李琎教授：临床上尼拉帕利PK&PD数据显示其良好的抗肿瘤活性，能穿过血脑屏障，这对临床用药的指导意义是什么？

伍俊妍教授：药物是否能够透过血脑屏障，是由药物本身的属性决定的，透过血脑屏障的药物一般分子量要小，具有很好的渗透性，具有很好的脂溶性和一定的水溶性。通常我们在评价一种药物的生物学特性时，会评价药物的渗透能力和溶解能力。通过尼拉帕利药代动力学数据可以发现，尼拉帕利有很好的渗透性，其表观容积分布非常大，通常超过1000就已经属于较大的比值，而尼拉帕利可以达到1000以上，药物的表观容积分布越大，就越可能在组织中有很好的浓度表达，因此，尼拉帕利有很好的组织渗透能力，这就是尼拉帕利能够穿透血脑屏障的一个因素。另外，尼拉帕利同其他PARP抑制剂一样，一个是通过占位不让PARP重新利用，一个就是催化，与同类药物相比，尼拉帕利的催化作用是第一代PARP抑制剂的2倍，它的捕获能力很强，透过血脑屏障使其充分分布在容积管里的药代动力学的过程都是一个非常有利的方向。

林安教授：从尼拉帕利PK&PD数据这方面来讲，在临床上面如果是脑转移的患者或者转移广泛的骨转移患者，是不是可以首先选择渗透性好的尼拉帕利患者会更大获益？

伍俊妍教授：一般来讲，药物的疗效与浓度正相关。如果药物的浓度与疗效正相关，当然是浓度越高疗效越好。尼拉帕利具有很高的表观分布容积，从理论上来讲，可以穿透血脑屏障，并且起到一定的抗肿瘤效果。不同的器官，PARP抑制剂的浓度不尽相同，当然，能否分布到我们期望的肿瘤组织中，还是只广泛的分布，需要看肿瘤组织中的浓度，这样才是最准确的，哪怕是动物实验。

5、李琎教授：卵巢癌患者维持治疗期间如何避免药物相互作用，有何贴士？

伍俊妍教授：卵巢癌患者维持治疗期间，在抗菌药物当中，要避免使用克拉霉素、红霉素等大环内酯类药物，因为对CUIP酶的影响较大；抗抑郁药物中的福西丁、帕罗西丁，这些是通过CYP2D6酶代谢的，因此也需要注意；高血压药物中的氨氯地平、降血脂的辛伐他汀，也应尽量更换为其他无影响的药物。如果应用PARP抑制剂又不得不应用上述药物，可以考虑应用不依赖于CYP2D6酶代谢的PARP抑制剂，这也是可以选择的措施。

林安教授：临床上，首先要选择适合维持治疗的适应症，并要进行个体化的评估，身体的一般状态、是否合并其他疾病等，在选择药物时都要进行评估，了解有无药物的相互作用。有一些网站上有药物选择软件，可以查到一些药物的相互作用，了解有无配伍禁忌。另外，在维持治疗中不能随意增加或减少剂量，以免发生副作用的加重，或者影响疗效。

李琎教授：如果临床医生推荐卵巢癌患者进行PARP抑制剂维持治疗，存在合并用药的情况，医生应深入了解药物间的相互作用，这样可以避免药物间的相互影响，包括某些食物，如西柚汁等，在PARP抑制剂治疗期间也应该尽量避免。

非常感谢两位专家的耐心讲解，同时感谢妇产科在线的大力支持，希望在疫情期间，本次课程可以为大家提供卵巢癌患者管理方面的指导和帮助，也能够解决大家临床工作中的一些疑问，谢谢！

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